阿尔茨海默病，能被早期发现吗？
阿尔茨海默病，能被早期发现吗？
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗称「老年痴呆」，是一种主要发生在老年人群中的神经系统退行性疾病。然而，近年来的研究发现，这种疾病可能在中年甚至更早时期就开始悄然发展。早期发现和干预对于延缓病情进展、提高患者生活质量具有重要意义。本文将从AD的早期征兆、诊断方法和预防措施等多个方面进行科普，帮助读者更好地认识和应对这一疾病。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD），俗称「老年痴呆」。
顾名思义，它高发于老年群体。随着年龄增长，AD 及相关痴呆的患病率呈几何速度上升，60 岁以后，年龄每增长 5 岁，患病率就增加 1 倍。[1]
我国不同年龄组老年人阿尔茨海默病及其它痴呆患病率变化趋势。（图源：参考文献 [1]）
但同时，这种看似「老年病」的疾病，也可能发生在少数年轻人身上。
01
注意力不集中、记忆减退
19 岁的阿尔茨海默病患者
去年，国际医学期刊《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）曾报道过一例 19 岁确诊 AD 的病例。[2,3]
这位「小」患者从 17 岁就开始出现记不住事的情况。一开始是注意力难以集中，后来时常丢失个人物品，渐渐地连老师上课的内容、背诵课文、使用数学公式都变得困难。
一年后，患者的短期记忆也开始出问题，甚至是否写了作业、是否吃了饭也记不清了。
患者脑部磁共振（MRI）结果图，显示双侧海马体（大脑中与记忆有关的部分）已经萎缩。（图源：参考文献 [2]）
患者辗转就诊了多家医院，经过一系列检查与综合评估，最终被诊断为阿尔茨海默病。
如此年轻的 AD 病例，研究人员表示「非常罕见」，但同时他们也指出「如果能及早发现、及时干预，也许阿尔茨海默病对这个年轻生命带来的影响会小得多。」[3,4]
02
在记忆开始出问题前
大脑就悄悄发生变化了
AD 大多见于 60 岁以上的人群，但是在此之前的 20-30 年，也就是说从 30 岁左右开始，很多人就已经自我感知到自身认知功能不同程度的下降，甚至还有进行性下降的趋势。
美国国家老年研究所和美国阿尔茨海默病协会（NIA-AA）将 AD 从患者无法察觉的大脑变化发展到引起记忆障碍并最终导致痴呆发生的大脑变化过程定义为「AD 连续病程（AD continuum）」[1]。
这个过程分为三个阶段：临床前期、MCI 期和痴呆期。
AD 生物标志物随着病程进展而变化。（图源：参考文献 [5]）
AD 有两个特征性病理改变：脑内β‑淀粉样蛋白（β‑amyloid，Aβ）沉积和神经原纤维缠结形成（主要组分是 tau 蛋白）。
临床前期preclinical AD
在这一阶段患者大脑内可以检测到 Aβ沉积和（或）Tau 病理（如 PET-CT 和脑脊液分析显示的 Aβ和/或 Tau 水平异常），但却没有明显的认知功能障碍。
MCI 期mild cognitive impairment due to AD
此时患者脑内存在 AD 病理改变，并出现轻微的认知功能减退症状，如记忆、语言和思维问题等，但还没达到痴呆的诊断标准，日常能力还没有受到明显影响。
痴呆期
当患者的日常生活能力和工作社交能力显著受损后，就进入了痴呆期。这个阶段还可以进一步分为轻度痴呆、中度痴呆、重度痴呆。
03
「既然无法治愈，早发现有什么用呢？」
这或许是不少人对于 AD 早筛的困惑，「既然目前阿尔茨海默病无法治愈，早发现有什么作用？」
对此，北京和睦家医院神经内科主任李慧英医生提醒：越早开始预防，阿尔茨海默病的发病以及进展为痴呆的几率和风险就会越低。
在认知功能尚未受到伤害前，针对不同的潜在危险因素进行积极预防，能在相当大的程度上延迟或减缓认知功能的减退，从而大大减少发展为阿尔茨海默病的风险。
目前已知部分潜在导致痴呆症的风险因素（图源：参考文献 [11]）
即使是确诊了 AD，越早开始积极的干预治疗，我们也越能够延缓病程进展，让患者有机会享受更高质量的晚年生活。
今年在中国获批上市的 AD 新药——仑卡奈单抗（Lecanemab， 简称 L 药），其适应人群就是阿尔茨海默病相关的轻度认知障碍和轻度痴呆人群。
仑卡奈单抗Ⅲ期临床试验研究结果显示，经过 18 个月治疗，早期阿尔茨海默病患者的认知和功能下降速度减缓 27%。（图源：参考文献 [6]）
如今大众对于阿尔茨海默病已不再陌生，调查报告显示，我国阿尔茨海默病的人群总知晓率超 90%，但因为自觉记忆力减退、注意力无法集中而主动到医院就诊的比例仅有 12.9%。[7]
无论是应对 AD 的新药，还是针对 AD 危险因素的预防管理，治疗的前提都是早期识别、早期诊断。
04
记性不好
就是阿尔茨海默病吗？
记忆力下降常常是 AD 早期的主要表现，但并不是所有的「健忘」都和 AD 有关。[1]
AD 患者的记性不好通常会随着时间的推移而加重，并逐渐出现其他症状，需要特别注意。
区分异常的「健忘」和正常的「健忘」。（整理自参考文献 [1]）
05
除了记性不好，还有这些早期征兆要警惕
如果有痴呆家族病史，或者出现以下这些异常情况，也需要提高警惕，及时到医院就诊。
记忆减退
难以执行熟悉的活动
说话词不达意
对时间和地点有点迷失
判断力减退
未能按时处理事物
把东西放错地方
情绪和行为转变
理解视觉和空间讯息出现困难
变得孤僻
如果这些症状是近一年才出现的，可能是认知障碍的征兆。认知障碍不一定是 AD 导致的，还需要进一步就诊，排除其他原因导致的痴呆后，才能诊断 AD。（图源：参考文献 [8]）
06
早筛查早干预
为 AD 病程按下「暂停键」
对于已出现症状的人群
建议到医院进行详细的问诊及神经科查体、认知障碍相关量表筛查、头颅 MRI、脑电图以及必要时行腰穿等检查。
对于所有怀疑 AD 及 AD 前期的患者
建议进行神经心理学检查。认知评估包括七个领域，分别是：记忆功能、言语功能、定向力、运用能力、注意力、知觉（视、听、感知）和执行功能。临床医生会根据患者的情况，选择相应的评定量表来精确测评。
对于有明确家族史的患者
可以进行 AD 相关基因检测，目前研究较多且已被证实的 AD 致病基因包括：
早老素 1（presenilin 1,PSEN1）基因
早老素 2（presenilin 2, PSEN2）基因
淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因
听说「腰穿就是『抽骨髓油子』，对身体有害？」
腰椎穿刺术（lumbar puncture，简称腰穿），是神经科临床常用的检查方法之一。
在诊断阿尔海默病的过程中，医生通过腰穿获取到脑脊液标本，并观察其中包含的 AD 核心生物标志物变化情况，有助于疾病的诊断和治疗。
AD 相关的脑脊液生物标志物 [1]：
Aβ相关标志物：Aβ40、Aβ42、Aβ42/40。
Tau 蛋白相关标志物：T-tau、P-tau（P-tau 181，-217）。
与 AD 相关的非特异性生物标志物：神经丝轻链蛋白（NfL）等。
腰穿检查通常只取数毫升脑脊液标本，对于人体健康不会有太大影响，不会「伤身体」。[9]
听说「抽血也能早期检测出阿尔茨海默病？」
早在临床症状出现前的 20-30 年，AD 的病理过程就已经开始。那么这些病理改变，可以通过简单的血液检查发现吗？研究人员们对此进行了诸多探索。
血液生物标志物：主要包括 Aβ和 Tau 蛋白等 AD 核心标志物，特别是近年利用 SimoA 技术在外周血中检测到相关标志物。[1]
目前，临床上基于血液的 AD 生物标志物是对脑脊液和神经影像生物标志物的补充，可用于筛查和随访患者，实际临床应用仍需要大规模的临床研究进行验证以及统一血液生物标志物的检测方法和阈值。[10]