基于聚乳酸类注射用缓释微球的结构形态与材料性质对大分子药物释放和生物活性的研究
基于聚乳酸类注射用缓释微球的结构形态与材料性质对大分子药物释放和生物活性的研究
- 批准号：81402858
- 批准年度：2014年
- 学科分类：药剂学（H3008） |
- 项目负责人：蔡翠芳
- 负责人职称：副教授
- 依托单位：沈阳药科大学
- 资助金额：23万元
- 项目类别：青年科学基金项目
- 研究期限：2015年01月01日 至 2017年12月31日
- 中文关键词：聚乳酸；大分子；释放；生物；活性
- 英文关键词：biodegradable;in vitro release;bioactive macromolecules;microspheres;modelling
项目摘要
中文摘要
载生物大分子药物注射用聚乳酸类缓释微球的“三段式”释放及释放过程中失活引起的释放不完全是体内药效有时滞和生物利用度低的关键。目前预测和指导释放的经验/半经验模型及Monte Carlo模型考虑了扩散和降解机制，忽略了微球内部形态结构和材料吸水溶胀的影响；同时，内微环境pH的降低是失活的关键因素。本课题在熟练掌握微球制备技术的基础上，量化表征微球的内部空隙率、孔径、比表面积等形态结构参数，提取材料性质包括亲水性、吸水溶胀度、降解速率等，同时解析释放过程中各个参数及微环境pH的变化。阐明在不同释放阶段各参数与释放速度、微环境pH间相关性，提取关键参数弥补现有释放模型的不足，建立和完善载大分子药物的本体降解型微球的释放模型；基于微环境pH变化指导提高药物稳定性。利用艾塞那肽完成对以上释放和稳定性预测的验证。本项目将为载大分子药物聚乳酸类微球的合理设计奠定理论基础。前期研究表明本项目可行性良好。
英文摘要
“Three-stage” release and the inactivation during release process are the main obstacles for continuously release of biologically active macromolecules from injectable sustained-release PLGA/PLA microspheres which result in the lag time in vivo and low bioavailability. A variety of empirical/semi-empirical models and mechanistic mathematical models have been used to describe drug release from PLGA-based DDSs. Among them, the Monte Carlo technique has been used to simulate polymer erosion and combined with diffusive mass transfer. Unfortunately, swelling of the materials, internal morphology, and drug distribution are often ignored in mathematical modeling. Additionally, acidic byproducts generated due to degradation result in decreased internal pH in microspheres which threatens to denature and/or inactivate encapsulated therapeutics. .In order to achieve continuous release, in this project, the external /internal morphology of microspheres and drug distribution will be quantitatively characterized. More comprehensive parameters related to polymer materials will be extracted. Correlation of the parameters with release rates at the various stages will be established and evaluated. The existing release model will be revised with essential parameters. Meanwhile, by monitoring the internal pH of micro-environment, the stability of biological macromolecules during release from microspheres will be effectively predicted. To validate this prediction, release and stability of exendin-4 from PLGA microspheres will be assessed. This project is profound for the design of bioactive macromolecules loaded PLGA microspheres with continuous release and high bioactive stability. Previous studies have shown this project is quite feasible.
结题摘要
载生物大分子药物的聚乳酸类缓释微球，其体内药效学有时滞和生物利用度低的关键原因是释放不完全。相对于小分子药物释放模型的研究，大分子药物从微球中的释放研究非常有限。本项目以PLGA为微球骨架材料，以大分子的FITC-dextran、溶菌酶为模型药物对其释放影响因素进行了系统的研究。采用复乳法结合SPG膜乳化法制备PLGA微球，以FITC-dextran作为模型药物，考察了微球粒径对微球的载药量、包封率、药物分布和体外释放特征的影响。结果表示微球粒径越大，微球的载药量和包封率越高。体外释放实验结果显示，粒径越大，释放速率越小；激光共聚焦扫描显微镜（CLSM）下考察微球内药物的分布，结果表明，微球粒径越大，所包载药物在微球内部比例越高。采用复乳法结合SPG膜乳化法制备PLGA微球，以溶菌酶作为模型药物，考察了聚合物的性质、浓度、载药量、PVA百分数、内水相体积等对粒径、载药量、包封率、释放曲线以及微球内部结构等的影响。研究了释放过程中溶菌酶活性的变化及其原因；结果表明在释放过程中聚合物酯键会发生水解引起释放介质pH下降从而导致溶菌酶活性降低。 通过吸附和反吸附实验考察了五种不同种类PLGA对于药物的吸附量影响，结果表明，五种PLGA对于药物的吸附量大小关系为: PLGA85:15COOH>PLGA75:25COOH>RG502H’>RG502>RG502H。此实验证明了药物和聚合物存在相互作用，正因为这种相互作用，吸附在聚合物表面的药物不能完全释放，这很好地解释了微球中药物释放不完全的原因。综合以上研究结果，本研究为SPG膜乳化法应用于蛋白类药物微球进行了有益的尝试；同时对释放过程中微球形态结构变化、药物释放介质pH以及聚合物材料和药物的相互作用进行了考察，在取得的试验数据基础上试图阐述在本体降解型微球中大分子药物释放的特点和机理，对多肽蛋白类生物活性分子微球制剂的设计具有借鉴意义。