遗传易感性和高危EB病毒之间是否存在协同作用？
遗传易感性和高危EB病毒之间是否存在协同作用？
近日，哈佛大学林希虹院士领衔的国际研究团队在Cell Genomics期刊发表封面文章，揭示了华南人群鼻咽癌高发的遗传和病毒协同作用机制。研究发现，HLA易感基因和高危EB病毒的交互作用贡献了超过60%的鼻咽癌发病风险，为鼻咽癌的预防和筛查提供了新的理论依据。
近期，哈佛大学林希虹院士联合中山大学肿瘤防治中心徐淼研究员、福建医科大学叶为民教授、卡罗林斯卡医学院Hans-Olov Adami教授等合作团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Genomics发表了题为“Host genetic variants, Epstein-Barr virus subtypes, and the risk of nasopharyngeal carcinoma: Assessment of interaction and mediation”的封面文章。该研究基于在我国华南人群为基础的鼻咽癌病例-对照研究，使用因果推断（causal inference）统计分析，发现华南人群鼻咽癌的高发病风险，与HLA易感基因和高危EB病毒的交互作用（interaction）高度相关，二者协同效应贡献了超过60%鼻咽癌风险。
该研究结果提示，如果能阻断高危EB病毒感染，可以减少大部分遗传因素以及高危EB病毒带来的发病风险；针对鼻咽癌高危EB病毒携带者开展筛查，对于提高鼻咽癌的早诊率及华南地区鼻咽癌的预防与控制具有重要的意义。
全球80%左右的鼻咽癌新发病例都集中在中国华南和东南亚。其中，中国华南地区鼻咽癌发病率高于全球平均水平20倍以上，素有“广东癌”之称。鼻咽癌是一种病毒感染肿瘤，几乎100%的华南鼻咽癌肿瘤都呈EB病毒阳性，因此，EB病毒感染是其发生的必要条件。鼻咽癌发病的人群特异性和病毒感染特征，吸引几代科学家的不断探索。
中山大学徐淼研究员所在团队长期致力于鼻咽癌的基础和转化研究，围绕鼻咽癌关键病因学问题，首先从遗传的角度，锁定了HLA是鼻咽癌发病最强关联基因，揭示了华南鼻咽癌高发的遗传因素；随后，又从EB病毒角度，鉴定出与鼻咽癌特异相关的高危EB病毒亚型BALF2-CCT，80%以上的华南鼻咽癌病人携带的都是这一高危亚型。以上成果分别发表于2003年、2010年和2019年《自然-遗传学》。然而，这两大主要病因——遗传易感性和高危EB病毒之间是否存在协同作用，与鼻咽癌风险是否有关，并不清楚。
该研究利用先进的因果推断（causal inference）统计方法，依托以华南人群为基础的鼻咽癌病例对照研究，证明鼻咽癌易感基因HLA和高危EBV感染之间存在协同作用致癌效应（interaction）：同时携带遗传和高危EBV的鼻咽癌风险大幅上升约12.6倍，远大于HLA易感基因（约1.9倍）和高危EBV（约6.6倍）增加风险的简单加和，存在1+1>2的效应。二者协同效应贡献了超过60%的鼻咽癌发病风险。
这一研究揭示在华南人群特定遗传背景下，高危EB病毒感染与HLA易感基因协同作用，是华南鼻咽癌高发的主要驱动因素。针对高危EB病毒携带者开展筛查和预防，可以同时降低与高危EB病毒感染相关的鼻咽癌风险，以及与HLA易感基因相关的绝大部分鼻咽癌风险，因此可能有效降低华南地区人群的鼻咽癌死亡率。这一系列研究，明确了鼻咽癌EB病毒疫苗预防可针对的病毒亚型，揭示了华南人群遗传和病毒因素协同致癌的新机制，奠定了鼻咽癌高危人群筛查的理论基础。
注：该研究得到科技部重点研发计划青年科学家项目和国家自然科学基金优青项目的支持；中山大学肿瘤防治中心徐淼研究员、山西医科大学冯瑞梅副教授、哥伦比亚大学刘中华助理教授、中山大学肿瘤防治中心周想博士（现广州市妇女儿童医疗中心）为本研究共同第一作者；哈佛大学林希虹教授、福建医科大学叶为民教授、卡罗林斯卡医学院Hans-Olov Adami教授等为本文共同通讯作者。
该研究受到基于华南人群的鼻咽癌病例对照研究“Gene-environment-EBV Interactions in the Etiology of Nasopharyngeal Carcinoma (NPCGEE)”的大力支持。2009年起，由中山大学肿瘤防治中心、中国疾病预防控制中心、广西医科大学、哈佛大学、卡罗琳斯卡医学院合作设计和开展了NPCGEE研究；并在此基础上，开展了一系列鼻咽癌病因学研究，深入、系统地分析了高危EB病毒、遗传因素、生活习惯及环境暴露等因素，与鼻咽癌发病风险的关系。研究成果发表在Nat Genetic、Nat Commun、JNCI等有影响力国际期刊，为揭示鼻咽癌病因及协同作用提供了重要的流行病学平台支撑。