2024 ASN研究速递：揭示SGLT2抑制剂在非糖尿病CKD中的肾脏保护机制
2024 ASN研究速递：揭示SGLT2抑制剂在非糖尿病CKD中的肾脏保护机制
慢性肾脏病（CKD）是近年来国际热议的话题，其患病率逐年上升，已成为我国乃至全球的重大公共卫生问题。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2) 抑制剂是一类治疗CKD的药物，已被多篇国内外指南/共识列为1A类推荐，无论患者是否合并糖尿病。尽管SGLT2抑制剂在临床中的疗效已得到广泛认可，其作用于肾脏疾病的具体机制尚未完全阐明。
2024年10月24日-27日，美国肾脏病学会年会（ASN）肾脏周在美国加利福尼亚州圣地亚哥召开，大会吸引了全球肾脏疾病领域相关顶尖专家、学者与会，在本次大会中，多项关于肾脏疾病的病理机制以及药物治疗的相关研究结果发布。其中，一项研究揭示了SGLT2抑制剂的作用机制：通过抑制SGLT对葡萄糖的重吸收，激活了肾小管-小球反馈（TGF）机制，从而改善非糖尿病CKD患者残余肾单位的高滤过状态。现本文整理相关摘要，以飨读者。
研究背景
在DAPA-CKD试验中，SGLT2抑制剂达格列净在CKD患者中显示出明确的肾脏保护作用，并且这一效果与2型糖尿病状态无关。此前的研究(Circulation, 2019)已证实腺苷/腺苷A1受体途径介导的管球反馈 (TGF) 机制在1型糖尿病小鼠肾小球高滤过的发病过程中发挥了重要作用，并观察到SGLT2抑制能够减轻这些小鼠的肾小球高滤过状态。然而，SGLT2抑制剂在非糖尿病CKD患者中实现肾脏保护的具体机制仍有待进一步阐明。
本研究旨在探讨SGLT2在肾小球代偿性滤过中的重要作用，并深入分析其潜在机制。这些机制包括：由于肾单位数量减少，导致残余肾单位的葡萄糖负荷增加；通过SGLT2介导的钠离子（Na⁺）重吸收增加；以及Na⁺向致密斑输送的减少等。
研究设计
采用雄性C57BL/6小鼠行梗死诱导5/6肾切除术 (5/6Nx)，建立 CKD 模型。试验组包括对照组、5/6Nx组和接受SGLT2抑制剂治疗一周的5/6Nx 组。利用活体成像技术测定单个肾单位肾小球滤过率 (SNGFR)。此外，通过导管经动脉注射的2-NDBG（2-（7-硝基-2,1,3-苯并恶二唑-4-氨基）-2-脱氧-D-葡萄糖）评估近端肾小管的重吸收能力。同时，对尿液中腺苷的排泄量进行定量分析。
研究结果
与对照组相比，5/6Nx组的SNGFR显著增加。另外，与对照组相比，5/6Nx组对2-NBDG的摄取增加，而接受SGLT2抑制剂治疗组显示摄取减少。此外，与5/6Nx组相比，SGLT2抑制剂治疗组显示尿中腺苷的排泄增加。腺苷A1受体拮抗剂给药消除了SGLT2抑制剂对超滤的抑制作用。
研究结论
在非糖尿病CKD中，近曲小管中的钠-葡萄糖共转运体（SGLT）增加葡萄糖的重吸收，这一过程激活了肾小管-小球反馈（TGF）机制，从而引发残余肾单位的超滤现象。
参考文献：
ABSTRACT TH-PO1119，2024 ASN kidney week.