上海有机所游书力团队Chem：首次实现钯催化Z-保留烯丙基取代反应
上海有机所游书力团队Chem：首次实现钯催化Z-保留烯丙基取代反应
2月29日，中国科学院上海有机化学研究所游书力团队在Cell Press细胞出版社旗下期刊Chem上发表了题为“Ligand-enabled Z-retentive Tsuji-Trost reaction”的研究论文。研究团队报道了一类使用具有大位阻的亚磷酰胺配体实现的Z-保留的Tsuji-Trost反应。该成果对于进一步发展Tsuji-Trost反应、Z式保留不对称烯丙基取代反应以及合成手性Z-烯烃奠定了坚实的基础。
研究亮点
- 首次实现钯催化Z-保留烯丙基取代反应。
- 反应的底物范围广泛，包括C-, S-, N-, O-亲核试剂等均可适用。
- 通过Pd/Cu双催化，实现了含有Z-烯烃片段的多取代手性环酮的不对称合成。
- 通过31P NMR检测到关键的anti-π-烯丙基钯中间体，并观察了中间体从anti-构象到syn-构象的快速异构化过程。
研究简介
Z-烯烃片段广泛存在于天然产物和药物分子中。但由于大位阻取代基位于双键同侧，Z-烯烃相对于E-烯烃热力学不稳定，因此其高选择性合成极具挑战性。
Tsuji-Trost反应因其高效性和高选择性被广泛应用于具有高烯丙位立体中心的多功能化E-烯烃的合成中。但由于钯催化剂与Z-烯丙基底物发生氧化加成生成anti-π-烯丙基钯络合物的热力学不稳定性，构建Z-烯烃仍然是Tsuji-Trost反应的一项巨大挑战。一般而言，anti-π-烯丙基钯络合物会迅速发生π-σ-π异构化，形成syn-π-烯丙基钯络合物，而syn-π-烯丙基钯络合物通常会发生亲核进攻，生成E-烯烃产物。根据文献报道，π-烯丙基钯络合物中的syn/anti位置的取代基交换（π-σ-π异构化）比烷基化过程要快数十到数百倍。迄今为止，仅有零星的报道可以一定程度上稳定anti-π-烯丙基钯络合物，但另一方面，虽然anti-π-烯丙基钯络合物在一定程度被稳定，但亲核进攻过程中反应还可以发生在多取代烯丙基位点，因此将导致末端烯烃产物居多，进一步阻碍了Z-烯烃的合成。以上这两个因素对于开发Z-保留的Tsuji-Trost反应构成了严峻挑战。
2021年，中国科学院上海有机化学研究所游书力研究团队利用“活泼前手性亲核试剂捕获亚稳态anti-π-烯丙基金属配合物”的策略，实现了铱催化Z式保留不对称烯丙基取代反应，高效地构建了一系列含有Z-烯烃片段的复杂手性分子（Science 2021 , 371, 380; J. Am. Chem. Soc. 2022 , 144, 4770; Nat. Catal. 2022 , 5, 1089.）。该方法利用相对较慢的π-烯丙基铱络合物异构化速率，允许亲核试剂进攻过程在异构化过程之前发生。鉴于Tsuji-Trost反应的广泛应用，实现钯催化的Z-保留烯丙基取代反应具有重要的意义。
在本工作中，游书力研究团队报道了一类使用具有大位阻的亚磷酰胺配体实现的Z-保留的Tsuji-Trost反应。各类亲核试剂（C-, S-, O-, N-亲核试剂）均表现优秀的底物适应性，亲电试剂（各类取代基取代的烯丙基碳酸酯以及三取代烯丙基碳酸酯）都取得了优秀的Z/E比例和l/b比例。作者还成功将钯催化的Z-保留烯丙基取代与铜催化的不对称二烷基锌共轭加成反应结合应用到多取代环烯酮的不对称合成中，反应展现出优秀的结果（32 examples, >19:1 Z:E, >19:1 l:b, >19:1 dr, up to 91% yield, 98% ee）。
综上所述，该项工作首次报道了钯催化的Z-保留烯丙基取代反应。利用较大立体位阻的亚磷酰胺配体，使亲核进攻步骤在anti-π-烯丙基钯中间体的π-σ-π异构化过程之前进行，并将钯催化的Z-保留烯丙基取代与铜催化的不对称二烷基锌共轭加成反应结合应用到多取代环烯酮的不对称合成中。研究论文发表于Chem。这项成果对于进一步发展Tsuji-Trost反应、Z式保留不对称烯丙基取代反应以及合成手性Z-烯烃奠定了坚实的基础。
本文原文来自Cell Press