Nature Medicine：重大突破！胰腺癌辅助化疗生物标志物研究获重要进展

Nature Medicine：重大突破！胰腺癌辅助化疗生物标志物研究获重要进展

胰腺癌是目前治疗效果最差的恶性肿瘤，5年存活率仅为7-10%，被称为“癌中之王”。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要病理类型，约占80%-90%。手术切除是当前治疗PDAC唯一有效的根治手段，但即使在接受强化的辅助化疗后，PDAC的复发率仍然极高。近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院等机构的研究团队在Nature Medicine发表重要研究成果，建立了基于蛋白质组学的预后风险模型，并鉴定出两个新的化疗敏感性生物标志物，为改善胰腺癌术后化疗效果带来了新希望。

胰腺癌是目前治疗效果最差的恶性肿瘤，5年存活率仅为7-10%，被称为“癌中之王”[1]。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）是胰腺癌的主要病理类型，大约占胰腺癌比例为80%-90%，研究预测PDAC将在2030年成为癌症相关死亡的第二大原因[2-4]。

手术切除是当前治疗PDAC唯一有效的根治手段，对于能够接受手术切除的PDAC患者来说，辅助化疗是目前最为推荐的治疗选择。然而，即使在接受强化的辅助化疗后，PDAC的复发率仍然极高，可在两年内达到69-75%[5]。为了应对这一挑战，越来越多的关注被放在了对可切除和边缘可切除PDAC患者使用新型辅助或术前疗法上。

Nature Medicine发表截图

为提高个体化癌症治疗的效果，对PDAC患者进行分层以确定最佳辅助化疗应答人群变得至关重要。2024年1月29日，上海交通大学医学院附属瑞金医院胰腺中心-上海市胰腺肿瘤转化研究重点实验室沈柏用教授，转化医学国家重大科技基础设施（上海）陈赛娟院士、方海教授、印彤教授的合作团队，在Nature Medicine（影响因子82.9）上发表了题为 Prospective observational study on biomarkers of response in pancreatic ductal adenocarcinoma 的研究论文。研究创新性地为PDAC建立了基于蛋白质组学的预后风险模型，成功鉴定出两个可用于预测辅助化疗敏感性的蛋白标志物NDUFB8和CEMIP2，并进行了标志物可靠性和广泛适用性的验证。文章共同第一作者包括瑞金医院胰腺疾病研究所蒋玲曦研究员、秦洁洁博士，转化医学国家重大科技基础设施（上海）代雨婷副研究员，胰腺外科赵舒霖医生、詹茜医生，以及燃石医学崔鹏博士。此外，燃石医学蔡尚立博士、王国强博士和谢文传博士为共同作者。燃石医学作为合作单位，在肿瘤生物标志物的筛选鉴定等方面经验丰富并提供了重要支持。

01
PDAC独特的蛋白模块及其临床意义揭示
本研究为一项前瞻性观察研究，纳入 1171例接受根治性切除术PDAC患者，并随机挑选了191例患者的临床组织标本和90个配对的肿瘤相邻组织进行深度蛋白质组学分析，旨在预测PDAC预后及辅助化疗结果。

临床和蛋白质组学数据队列

研究人员通过显微切割方式获取了肿瘤区域的高质量组学数据资源，更为重要的是，研究识别出32个PDAC独特的蛋白模块并分析了它们的临床意义，比如ME24和ME26与不良OS相关，而ME10和ME11与OS和无疾病存活（DFS）的良好结果相关。

PDAC的蛋白质组学landscape和功能蛋白模块的临床相关性

02
PDAC的蛋白质组学预后风险模型
基于上述32个功能蛋白模块中鉴定的3,906个蛋白质，研究建立了PDAC的蛋白组学预后风险模型。结果模型包含14个蛋白质，根据它们的LASSO分数将PDAC患者分为“高分组”和“低分组”。高分组患者显示出较差的预后(P = 3.70 × 10-12, HR= 3.619, 95% CI= 2.461-5.321 for OS; P = 3.26 × 10−11, HR = 2.935, 95% CI = 2.108-4.085 for DFS)。同时，研究基于内外部队列证实了该预后模型的有效性和可靠性。

03
辅助化疗敏感性预测蛋白标志物鉴定
研究利用临床和蛋白组学数据开展了“化疗-蛋白标记物”交互作用回归分析，成功鉴定出两个可用于预测辅助化疗敏感性的蛋白标志物，分别是NDUFB8和CEMIP2。这两个新型蛋白标记物在独立的内部队列（n=386）和国际多中心的外部队列（法国多中心队列：n=230；中国华东多中心队列：n=466）中得到了进一步验证，证明了它们的可靠性和广泛适用性。同时，团队发现沉默PDAC 细胞系和患者来源类器官中NDUFB8 和 CEMIP2的表达能够改变化疗响应率，提示了潜在的化疗增敏策略。

NDUFB8是线粒体呼吸链复合物I的一部分，与氧化能量代谢密切相关，但在PDAC中表达下调；相反，CEMIP2是一个编码细胞表面透明质酸酶的基因，它在肿瘤中表达上调。本研究发现，具有低NDUFB8表达的患者在接受辅助化疗后表现出更好的生存率，而高NDUFB8表达的患者则表现出较差的效果；具有高CEMIP2表达的患者在辅助化疗后表现出更好的生存率。

NDUFB8和CEMIP2表达与化疗敏感性关系

小 结
本研究彰显了蛋白组学在临床前瞻性治疗大队列研究中的应用价值。不仅将临床蛋白组数据应用于指导患者预后，还探索了预测辅助化疗疗效的蛋白标志物，为精准选择化疗敏感人群提供了指导。期待未来，这些创新发现经过进一步的临床验证，可以切实改善目前临床PDAC术后化疗效果不佳的现状，为患者带来临床获益。