Cell重磅：揭开乙肝病毒感染人类的关键“开关”，为治愈乙肝带来新希望
Cell重磅：揭开乙肝病毒感染人类的关键“开关”，为治愈乙肝带来新希望
近日，国际顶尖学术期刊《细胞》（Cell）发表了一项关于乙肝病毒（HBV）感染机制的重要研究。研究团队首次揭示了核小体作为“开关”调控HBV X基因的转录和表达，为开发乙肝新疗法打开了大门。
据估计，全球范围内约有3.25亿人慢性感染了乙型肝炎病毒（HBV），尽管已有有效疫苗，HBV仍导致了每年近100万人死亡。HBV的慢性感染会对肝细胞造成长期损伤，使感染者面临进展性肝病风险，近一半的肝细胞癌是因为HBV慢性感染所致。
HBV感染始于病毒通过钠离子-牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）受体侵入肝细胞。随后，病毒衣壳被转运至核孔复合体，在核孔处解组装并释放3.2kb的部分双链、松弛环形DNA（rcDNA）基因组进入细胞核。rcDNA经宿主滞后链合成机制修复为完全双链的共价闭合环形DNA（cccDNA），人体细胞中的组蛋白迅速沉积于cccDNA形成微型染色体，作为HBV病毒转录的核心模板。
当前标准治疗方案（长期口服核苷类似物或短期注射干扰素-α）虽可抑制HBV病毒复制，但无法清除感染肝细胞内的cccDNA。这种微型染色体的持续存在，成为慢性HBV感染难以根治的根本原因。
2025年2月20日，纪念斯隆·凯特琳癌症中心、威尔·康奈尔医学院及洛克菲勒大学的研究人员合作，在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：A nucleosome switch primes hepatitis B virus infection 的研究论文。
该研究回答了一个困扰科学家几十年的难题——乙型肝炎病毒（HBV）究竟是如何感染肝细胞的，从而揭示了HBV的一个弱点，为开发乙肝新疗法打开了大门。
该研究通过创新性的体外HBV微型染色体模型，首次揭示了核小体作为“开关”调控HBVX基因的转录和表达，从而启动HBV的感染，这一发现填补了cccDNA表观遗传调控的空白，阐明了HBV感染早期的染色质调控机制。该研究还提出了CBL137作为染色质破坏剂来清除cccDNA，为乙肝的功能性治愈带来了新思路。
这项研究始于一次偶然的相遇和一个长期存在的悖论。
大约6年前，威尔·康奈尔医学院的Robert Schwartz博士与纪念斯隆·凯特琳癌症中心的Yael David博士在一个学术会议上相遇。他们二人的研究方向看起来似乎没有什么重合，Robert Schwartz致力于HBV研究，而Yael David专注于表观遗传对基因表达的调控。但Yael David发现，HBV劫持了宿主细胞的表观遗传机制，甚至使用人类的组蛋白来调控它们的活性。不久之后，他们建立了合作。
引起他们研究兴趣的是一个关键的HBV病毒基因——X基因，该基因编码一种名为X的蛋白质，X蛋白是HBV在宿主细胞中建立高效感染及其病毒基因表达所必需的。
然而，X蛋白是由HBV病毒自身基因编码的，这就带来了一个悖论——HBV病毒感染宿主细胞依赖X蛋白，而X蛋白是HBV在宿主细胞中合成的，那么HBV是如何产生足够的X蛋白来驱动其基因表达并建立感染的呢？这个像“鸡生蛋还是蛋生鸡”的问题，困扰了科学家几十年之久。
此外，X蛋白还会降解宿主细胞中参与DNA修复的蛋白，这不仅阻止了宿主细胞对X基因的沉默，还导致了宿主细胞中错误DNA因得不到有效修复而积累，从而增加癌症发生的风险。
当前，治疗乙肝的主要挑战之一是，现有的治疗方法可以阻止HBV的自我复制，但无法完全清除HBV，导致其在肝脏内持续存在，并维持慢性感染。乙肝疫苗可以有效防治HBV感染，但这对于全世界数亿已感染人群来说没用。
研究团队首先将人类组蛋白与cccDNA复合重组，首次成功产生了HBV微型染色体，从而构建了一个乙型肝炎研究新平台，该平台不仅可以研究HBV的生物化学，还可以详细分析在感染的关键最初几个小时内发生了什么。
利用该平台，研究团队发现，HBV感染后4-8小时，X转录本占HBV病毒基因转录本的超60%，这提示了X基因是最早表达的HBV基因，从而降解宿主沉默因子Smc5/6复合体。该研究还发现，为了制造X蛋白，HBV的DNA需要被组织成DNA-组蛋白复合物，也就是“核小体”。核小体就像一个串珠，HBV的DNA是串，来自宿主细胞的组蛋白是珠子，核小体是染色质的组成部分，而染色质是组成染色体的物质。
自然状态下的HBV DNA呈松弛的环形（左图），而在感染过程中它通过与人类组蛋白结合，从而染色质化，形成微型染色体（右图）。
传统观点认为，将DNA包装到核小体中，会阻碍或减缓细胞读取该基因以制造功能性蛋白质的能力。但在像人类这样的复杂生物体以及感染人类的病毒中，基因调控并不总是那么简单。核小体在DNA上的存在和定位对于指导细胞机制转录某些基因具有重要意义。
具体来说，该研究发现，cccDNA上的核小体占据状态直接调控X基因转录活性，也就是说，cccDNA上核小体的存在对于X基因转录并产生功能性的X蛋白是必需的。
这些发现为了解X基因如何被调控以及HBV如何建立感染打开了大门。更重要的是，该研究揭示来一个潜在的治疗机会：如果可以破坏这些染色质结构的形成，那么就可以破坏HBV启动感染以及维持感染的能力。
研究团队测试了5种已知能够损害染色质形成的小分子化合物，其中只有一种——CBL137，破坏了核小体的稳定性，从而抑制了X基因转录（将全长X基因转录水平降低了78%），阻断了肝细胞中X蛋白的产生，将HBV对原代人类肝细胞的感染降低了92%，且不影响细胞本身的活力。
CBL137是一种抗癌候选药物，相比其在癌症治疗临床试验中的剂量，它在非常低的浓度下就能阻断肝细胞中X蛋白的产生，这种低剂量只影响HBV，没有对人类细胞产生影响。此外，CBL137还可能对其他染色质DNA病毒（例如疱疹病毒、HPV）同样效果。
研究团队表示，接下来将在动物模型中验证CBL137的安全性和有效性，为进一步的临床治疗奠定基础。
总的来说，该研究通过创新性的体外HBV微型染色体模型，首次揭示了核小体作为“开关”调控HBV的X基因转录和表达，填补了cccDNA表观遗传调控的空白，阐明了HBV感染早期的染色质调控机制。该研究还提出了CBL137作为染色质破坏剂来清除cccDNA，为慢性乙肝的功能性治愈带来了新思路。
论文链接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00102-3