开创心力衰竭治疗新篇章，MRA的未来研究方向与临床应用
开创心力衰竭治疗新篇章，MRA的未来研究方向与临床应用
盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）是心力衰竭治疗中的重要药物，尤其是对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者。然而，MRA的使用受到高钾血症等副作用的限制。近年来，新型非甾体类MRA展现出良好的疗效和安全性，为心力衰竭的治疗带来了新的希望。本文综述了MRA在心力衰竭治疗中的应用现状、副作用问题以及未来研究方向。
MRA在HFrEF中的应用
醛固酮在心力衰竭的发病机制中发挥着关键作用。升高的醛固酮水平通过与心脏及血管中的盐皮质激素受体（MR）结合，导致内皮功能障碍，同时促进心肌纤维化及病理性重塑。
MRA（螺内酯和依普利酮）通过直接阻断MR，降低心血管死亡和住院风险。RALES、EPHESUS和EMPHASIS-HF等关键临床试验显示，MRA相比安慰剂可显著降低HFrEF患者的心血管死亡风险和心衰住院风险。
当前ACC/AHA/HFSA（心力衰竭学会）和ESC（欧洲心脏病学会）指南强烈推荐使用MRA治疗HFrEF，并提供高水平证据支持（图1）。鉴于MRA治疗患者的高钾血症风险升高，AHA/ACC/HFSA建议在开始或调整MRA治疗后，密切监测钾、肾功能和利尿剂剂量，监测时间间隔为1周、4周，然后每6个月，以降低高钾血症和肾功能不全的风险。
图1 HFrEF、HFmrEF 和 HFpEF中MRA使用指南
MRA在HFrEF中的应用
在HFrEF中，MRA的应用有坚实的证据支持，在HFmrEF和HFpEF中则缺乏明确的临床试验数据。TOPCAT试验结果表明，螺内酯对HFpEF的主要终点无显著影响，尽管在减少心衰住院风险方面表现出一定的效果（HR：0.83，P = 0.04）。该研究还发现不同地区之间在主要结局事件发生率及高钾血症发生率等方面存在显著差异，且女性在生存率方面的获益较大（HR：0.66，P = 0.01）。另外，Aldo-DHF研究显示螺内酯对舒张功能有显著改善，但对最大运动耐力的影响并不明显。综合考虑，AHA/ACC/HFSA和ESC指南在HFmrEF和HFpEF中对MRA的应用提出了弱推荐。
非甾体类MRAs
尽管MRA在治疗HFrEF方面表现出明显益处，但高钾血症等副作用限制了其广泛应用，推动了选择性非甾体类MRA的开发。非甾体类MRA对MR具有更高选择性，降低了对其他类固醇受体的副作用风险，并且显著降低高钾血症的发生率。非奈利酮是一种已获FDA批准的非甾体类MRA，其MR选择性更好，并且在抑制核转位、共同因子的招募及纤维化基因表达方面具有显著优势，展现出良好的治疗潜力。
非甾体类MRA在肾病中的应用
非奈利酮在2型糖尿病和慢性肾病（CKD）患者中的应用得到了循证证据的支持。 FIDELIO-DKD试验显示，非奈利酮能显著降低肾功能衰竭和因肾脏原因死亡的复合事件结局发生率（HR: 0.82），并降低心血管事件风险（HR: 0.86），且耐受性良好，严重不良事件发生率与安慰剂相似。 随后的FIGARO-DKD研究进一步确认了非奈利酮在预防心血管事件中的有效性（HR: 0.87），且严重高钾血症发生率低于传统甾体类MRA。 两项研究的联合分析显示，非奈利酮在降低心血管和肾脏相关并发症风险方面具有重要临床意义，心衰住院率降低22%（HR: 0.78），并且显著降低了eGFR持续下降和终末期肾病的风险。 此外，临床前研究表明非奈利酮在非糖尿病CKD治疗中的潜在益处，提示其在心肾保护方面的广泛应用前景。
非甾体类MRA在心衰中的应用
ARTS-HF研究比较了非奈利酮与依普利酮在慢性HFrEF患者中的疗效，结果显示非奈利酮在较高剂量下能有效降低心衰的严重程度和疾病负担。FINEARTS-HF研究显示，非奈利酮可显著降低HFmrEF/HFpEF患者的总体心衰事件和心血管死亡复合终点事件风险。
另一种非甾体类MRA艾沙利酮已在日本获批用于高血压治疗，并显示出在2型糖尿病患者中的肾脏保护作用。Balcinrenone(AZD9977)作为选择性MR部分激动剂，也展现出了良好的心肾保护作用。最新的MIRACLE试验评估其在心衰合并CKD患者中的应用，但初步结果显示其对尿白蛋白排泄的改善效果仍待进一步验证。这些研究表明，非甾体类MRA在心衰和相关肾病的治疗中展现出良好的前景。
非甾体类MRA的现实应用
尽管非甾体类MRA在临床前和部分临床试验中展现出显著益处，但其在现实世界中的应用可能受到成本限制，特别是与甾体类MRA相比。甾体类MRA因其成本效益仍在心肾疾病的治疗中发挥重要作用。因此，迫切需要更多的数据，包括头对头的临床试验和上市后疗效研究，以进一步确认非甾体类MRA的相对优势，从而促进其在临床中的广泛应用。
未来涉及全射血分数范围的MRA试验
CONFIRMATION-HF是一项随机、对照、开放标签的临床试验，评估了非奈利酮与SGLT2i恩格列净联合使用的早期强化管理策略在住院心衰患者中的有效性和安全性，主要终点为全因死亡、心衰事件及KCCQ-TSS评分的改善。该研究将为SGLT2i与MRA联合使用对降低高钾血症风险的潜在益处提供重要数据。
BalanceD-HF是一项三期临床试验，评估Balcinrenone与SGLT2i达格列净联合使用的安全性和有效性，招募具有不同射血分数的心竭患者，主要终点为心血管死亡和心衰事件的首次发生时间。预计BalanceD-HF将在2027年结束。
未来HFrEF中的MRA试验
FINALITY-HF试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估非奈利酮在因禁忌证或不耐受而未接受甾体类MRA治疗的HFrEF患者中的有效性和安全性。参与者为NYHA功能分级II-IV、左心室射血分数<40%的心衰患者，主要终点为心血管死亡或心衰事件的首次发生时间。FINALITY-HF的结果将为非奈利酮在这些患者群体中的应用提供重要证据。
未来HFmrEF/HFpEF中的MRA试验
REDEFINE-HF聚焦于住院心衰患者，探讨非奈利酮对发病率和死亡率的影响，预计中位随访15个月，将提供急性心衰住院患者的治疗数据。
此外，SPIRIT-HF研究旨在探究螺内酯在HFmrEF和HFpEF中的有效性和安全性。即将进行的SPIRRIT试验将为HFpEF患者中螺内酯的使用提供更多证据。与CONFIRMATION-HF和MIRACLE试验类似，一项初步试验（NCT0512972）将评估MRA与一种或多种药物联合使用在HFpEF患者中的疗效。尽管这是一项可行性研究，但该试验将与 CONFIRMATION-HF试验和MIRACL试验一起，为MRA和其他心衰药物在心衰患者中的应用，以及这些药物的潜在协同作用提供证据，并为心衰治疗的未来发展提供重要的临床数据和见解。
展望
非甾体类MRA如非奈利酮和艾沙利酮可使心衰患者获益，ocedurenone（KBP-5074）在前期研究中表现出肾脏保护作用并证明了在高血压和慢性肾病患者中的安全性与有效性，为无法耐受甾体类MRA的患者提供了新的治疗选择，但尚未在心衰人群中进行研究。针对醛固酮合成酶的研究作为心衰治疗的新方向，或可通过避免MR的副作用，展示了降低血压的潜力，但此类药物仍需在心衰患者中进行进一步探索。
参考文献
1.Chang J, Ambrosy AP, Vardeny O, Van Spall HGC, Mentz RJ, Sauer AJ. Mineralocorticoid Antagonism in Heart Failure: Established and Emerging Therapeutic Role. JACC Heart Fail. 2024 Dec;12(12):1979-1993. doi: 10.1016/j.jchf.2024.08.007.