Nature Medicine：中国团队揭示肝硬化肝性脑病关键发病机制

Nature Medicine：中国团队揭示肝硬化肝性脑病关键发病机制

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2025年1月8日，国际顶级医学期刊《Nature Medicine》发表了一项重要研究，揭示了肝硬化肝性脑病（HE）发病机制的关键突破。南方医科大学深圳医院院长周宏伟团队发现，肠道菌Ruminococcus gnavus产生的神经毒素苯乙胺（PEA）是导致HE的重要因素，这一发现为疾病的精准诊断和治疗开辟了新路径。

研究背景

HE是一种常见的肝硬化并发症，表现为神经精神综合征，严重影响患者生活质量，是导致患者再入院和死亡的重要原因。据统计，我国有逾1亿病毒性肝炎及脂肪性、免疫性等肝病患者，部分患者经历"肝炎-肝硬化-肝癌"的三阶段发展。其中，高达50-70%的肝硬化患者可发展为HE。

尽管肠道菌群紊乱和肠源性氨被广泛认为与HE密切相关，然而临床实践发现，高氨血症与HE的发病及严重程度并不总是匹配，提示可能存在其他未被发现的肠道来源神经毒素。

研究发现

研究团队通过构建"肠-脑"菌群基因模块，系统评估了菌群来源神经毒素基因，发现肝硬化患者中菌群苯丙氨酸脱羧酶基因显著富集，尤其是在HE患者中增加约10倍。进一步分析显示，这些苯丙氨酸脱羧酶基因主要来源于一种肝硬化患者肠道富集菌——活泼瘤胃球菌。

动物实验表明，定植了活泼瘤胃球菌的肝硬化小鼠表现出脑内PEA累积，同时伴随记忆障碍、扑翼样震颤和皮层特异性神经病理表型，这些症状与HE的临床表现一致。研究证实靶向敲除苯丙氨酸脱羧酶基因或直接抑制PEA可有效逆转上述症状。

临床意义

通过临床队列研究，团队发现肝硬化患者在进行经颈静脉肝内门体静脉内支架分流术后，术前基线PEA水平较高的患者HE发病风险增加近7倍。这表明肠道细菌来源的PEA不仅是HE的重要致病因子，也是一种极具潜力的HE预警标志物和治疗靶点。

这一突破性发现不仅为理解肝硬化肝性脑病的发病机制提供全新视角，也为疾病精准诊断和靶向治疗开辟了新路径。