我国学者发现新型细胞死亡方式“钠死亡”，并揭示其与心脏病的关联

我国学者发现新型细胞死亡方式“钠死亡”，并揭示其与心脏病的关联

钠离子内流和过载在人体组织损伤中经常被观察到，而钠过载是否会导致坏死性细胞死亡以及其中涉及的机制尚不清楚。2025年2月6日，上海交通大学医学院钟清团队与中国科学院上海药物所李扬团队合作，在Nature子刊Nature Chemical Biology上发表了重要研究成果，首次发现并定义了一种以钠过载为特征的坏死性细胞死亡新形式，并将其命名为——钠过载细胞坏死（NECSO）。

2023年4月，钟清团队等发表论文，报道了一种小分子化合物——Necrocide1（NC1），其作为细胞坏死诱导剂，介导人类癌细胞的坏死性细胞死亡和免疫原性反应。更重要的是，其诱导的坏死性细胞死亡与坏死性凋亡、铁死亡、焦亡以及其他已知的细胞死亡通路不同。

在这项发表于Nature Chemical Biology的最新研究中，研究团队确认了Necrocide1（NC1）通过钠离子过载（sodium overload）诱导细胞坏死性死亡，并将这种细胞死亡形式命名为——钠过载细胞坏死（Necrosis by Sodium Overload，NECSO）。

Necrocide1（NC1）作用于非选择性单价阳离子通道TRPM4，从而促进钠离子内流和细胞坏死。TRPM4缺陷细胞对NC1诱导的NECSO具有抗性。由于跨膜区存在差异，NC1特异性激活人类的TRPM4而非小鼠的TRPM4，这一点通过结构域交换和分子对接得以揭示。

TRPM4基因突变与心律失常有关，该研究发现，与心律失常有关的人类TRPM4功能增益（GOF）突变对由NC1或2-脱氧-D-葡萄糖（2-DG，一种糖酵解抑制剂）触发的NECSO显示出更高的易感性，而TRPM4基因敲除的人类心肌细胞则对这两种情况更加耐受。这表明了TRPM4介导的NECSO可能在能量缺失诱发的心脏疾病中发挥重要作用。

此外，研究团队还通过化学筛选鉴定出了能抑制由NC1或能量耗竭诱导的细胞坏死的NECSO抑制剂——二氢吡啶类钙通道阻滞剂（DHP-CCB）和克霉唑（Clotrimazole）。总的来说，这项研究为受控钠离子内流介导的细胞坏死及其对疾病的影响提供了新见解。