危重症患者念珠菌血症的“三维”视角：宿主 vs. 病毒 vs. 感染控制
危重症患者念珠菌血症的“三维”视角：宿主 vs. 病毒 vs. 感染控制
念珠菌血症是ICU患者常见的严重感染之一，其发病率和死亡率均较高。研究表明，念珠菌血症的发生与宿主因素、病毒感染以及医院感染控制等因素密切相关。本文将从这三个维度阐述念珠菌血症的影响因素及其研究进展。
ICU中念珠菌感染的现状
重症医学科（ICU）是细菌真菌感染的“重灾区”。全球88个国家、1150个中心的时点患病率研究显示，ICU患者24小时的拟诊/确诊感染患病率为54%，尤其是亚洲和中东高达60%；ICU患者中真菌感染的检出率约为16%。脓毒症是ICU患者的常见感染死亡原因，真菌感染约占ICU脓毒症病原体的18.4%，且以念珠菌属为主（占比为17.0%）。2011年报道的全球EPIC II研究则显示，在ICU血流感染中，念珠菌血症的ICU粗死亡率高达42.6%，高于革兰阴性（G-）细菌（29.1%）和G+细菌（25.3%）；且ICU念珠菌血症的发病率和死亡率呈现“令人担忧的”上升趋势。纳入全国67个ICU的CHINA-SCAN观察性研究显示，我国侵袭性念珠菌感染的发病率为0.32%（306/96060），中位发病时间为入院10天，死亡率则高达37%。
宿主因素对念珠菌血症的影响
念珠菌的细胞壁和质膜由原纤维多糖构成（如β-1,3-葡聚糖，β-1,6-葡聚糖等），这些多糖也是抗真菌药的常见靶点；念珠菌可通过黏附定植于人体上皮，并形成酵母（假）菌丝而穿透和侵袭上皮，进入血管内导致血流感染，也就是说念珠菌通常以“定植”或“感染”两种状态存在于人体中。研究显示，高达86%（63/73）的ICU侵袭性念珠菌感染患者是由感染前的念珠菌定植所致，念珠菌定植是重症患者念珠菌侵袭性感染的高危因素。
除了定植以外，影响念珠菌侵袭性感染的因素还包括皮肤、黏膜、胃肠道相关疾病或干预导致的防御屏障损伤；以及共病、药物治疗、基因突变等增加感染风险的宿主因素。在危重症患者中，免疫功能受损、机械通气、输血、菌血症、糖尿病、肾脏替代治疗等因素均可增加侵袭性念珠菌感染风险。念珠菌血症的病原体可来源于外部环境或人体胃肠道。粒细胞缺乏患者、实体器官移植受者等免疫功能受损人群，以及手术或非手术危重症患者的侵袭性念珠菌感染病生理学有所差异。有研究显示，在免疫功能受损的危重症患者中，侵入性机械通气、血管升压药、异基因干细胞移植是死亡风险增加的显著相关因素。此外，新冠疫情期间的研究也提示，使用糖皮质激素和妥珠单抗、机械通气、恶性肿瘤、长期住院、中心静脉导管（CVC）置入、高龄及使用广谱抗生素等宿主因素也是COVID-19相关念珠菌血症的危险因素。
病毒感染对念珠菌血症的影响
临床中，免疫功能受损的重症流感患者，可继发细菌或侵袭性真菌感染而加重病情。荷兰和比利时的回顾性研究显示，相较于非免疫功能受损的流感患者，免疫功能受损的流感患者的侵袭性曲霉病（IPA）发病率增加了一倍多（32% vs 14%）；而流感合并IPA的死亡率相较于无IPA的流感患者也增加了将近一倍（51% vs 28%）。COVID-19危重症患者也表现了相似的趋势，其合并侵袭性真菌病的发病率可达26.7%，其中曲霉和酵母菌分别为14.1%和12.6%；而COVID-19合并真菌病的患者死亡率高达53.0%，远高于总体人群（38.0%）和非合并真菌病的COVID-19患者。
2020年开始全球相继报道COVID-19相关的真菌感染病例，曲霉、毛霉、念珠菌（包括欧洲、南美的耳念珠菌）成为COVID-19相关真菌病的重要病原体，其中COVID-19相关念珠菌血症的发病率是非COVID-19患者的2-10倍。一项基于人群的监测研究共纳入251例念珠菌血症患者，其中64例（25.5%）呈新冠病毒阳性，在非COVID-19的念珠菌血症患者中，肝病、实体器官移植、有手术史的发生率更高（3倍以上）；而在COVID-19合并念珠菌血症的患者中，入住ICU、机械通气、CVC置入、接受皮质类固醇和免疫抑制剂治疗的发生率更高（1.3倍以上）；COVID-19患者发生念珠菌血症的时间相较于非COVID-19更加延迟（中位14天vs. 4天），全因死亡率增加近一倍（62.5% vs. 32.1%），尤其ICU中COVID-19相关念珠菌血症的患者死亡率高达87.5%。
COVID-19和非COVID-19相关念珠菌血症患者的死亡率差异
病毒相关真菌感染的病生理机制主要包括：（1）诱发免疫抑制，病毒损伤上皮细胞局部吞噬功能，影响免疫应答，导致淋巴细胞缺乏；（2）直接导致肺部损伤，病毒在上皮细胞内复制，直接损伤气道及肺泡上皮细胞；（3）激素过度使用，联合激素和抗病毒药物使用，出现炎症反应对肺部造成损伤；（4）抗菌药滥用，微生态失衡，为真菌感染提供温床。提高对COVID-19相关真菌感染的认识或可改善患者结局。Alessandri F.等人报道的回顾性研究显示，在危重症COVID-19患者中，使用ECMO的患者发生念珠菌血症的几率是未使用CEMO的患者的2倍多（36% vs 14%）；此外，上述念珠菌血症的监测研究则显示，侵入性机械通气、肾脏替代治疗、皮质类固醇和妥珠单抗等干预或暴露可显著增加COVID-19患者的念珠菌血症风险。需注意的是，新冠患者存在免疫系统过度激活（细胞因子风暴），临床常使用糖皮质激素或IL-6抑制剂（如妥珠单抗），但这些药物可能造成先天性和适应性免疫反应受到抑制，从而增加真菌感染风险。IL-6信号的丧失可能影响LC-3相关吞噬作用的激活，这是单核-巨噬细胞杀死真菌所必需的分子过程。因此，有必要进行临床试验来评估IL-6受体拮抗剂在与其他治疗手段联合使用以及抗真菌预防中，对于重症COVID-19患者是否有益处。
院内感染对念珠菌血症的影响
中心静脉置管、气管插管、留置导尿管等院内操作均可导致念珠菌血症。在ICU院内血流感染中，念珠菌是第三大常见病原体，仅次于凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）、金黄色葡萄球菌、肠球菌（35.9% vs. 16.8% vs. 10.1%），但其死亡率高于前两者（25.7% vs. 34.4% vs. 47.1%）；从入院到发生念珠菌感染的平均间隔为22天。China-SCAN监测研究则显示，我国ICU患者中的念珠菌血症和导管相关念珠菌血症（CRCBSI）的发生率分别为9.86%和0.03%。
此外，上述Alessandri F.等人的研究显示ECMO可增加危重症COVID-19患者的念珠菌血症风险；而Elbaz M.等人的回顾性研究提示，血管置管（25.3%）和尿路置管（20.8%）患者的念珠菌血症发生率高于胃肠道来源的念珠菌血症（15.6%）；Kayaaslan B等人则开发了一个预测COVID-19重症患者发生念珠菌血症的模型，该模型中的4个变量就有3个（中心静脉置管、多部位念珠菌定植、住院时间）为院内感染因素。
2016年发布的美国感染病学会（IDSA）念珠菌病临床实践指南指出，对于非粒细胞缺乏患者，应尽可能安全地移除导管；在粒细胞缺乏患者中，尽管肠道是念珠菌病的重要感染来源，但对于个体患者而言，很难判断念珠菌是来源于肠道还是中心静脉导管（CVC）。一项针对近10万名机械通气（MV）＞48小时的ICU患者的匹配对照研究显示，选择性消化道去定植（SDD）的ICU获得性念珠菌血症（ICAC）发生率可相较于非SDD患者显著降低（0.3% vs 0.8%，P=0.012），提示SDD可作为降低ICAC发生率的干预手段。
机械通气（MV）＞48小时的ICU患者是否使用SDD在总体人群和匹配对照人群中的ICAC发病率
总结
在危重症患者中，念珠菌血症发生发展的影响因素复杂。首先，从宿主的角度考虑，念珠菌可广泛定植于胃肠道等上皮细胞中，由于宿主的免疫功能受损或黏膜屏障功能破坏，可导致念珠菌血症和侵袭性感染。再者，在流感、新冠等病毒感染患者中，念珠菌血症的发病率也较高，除了病毒诱发免疫抑制以外，一些与病毒相关的治疗或干预措施也可增加念珠菌血症风险，包括激素过度使用、抗菌药滥用、IL-6拮抗剂的使用等。此外，重症患者往往需要留置导管、机械通气、ECMO等侵入性操作，院内感染控制措施也可影响念珠菌血症，SDD以及做好院感防控措施有助于减少ICU获得性念珠菌血症的发生。