通过高通量工具和机器学习优化有机合成的新兴趋势
通过高通量工具和机器学习优化有机合成的新兴趋势
高通量工具和机器学习在有机合成优化中的应用是当前化学合成领域的研究热点。通过高通量自动化化学反应平台和机器学习算法，可以显著提高有机合成的效率、准确性和实验通量，推动自动化实验室的发展。本文综述了当前用于优化有机合成的高通量自动化化学反应平台和机器学习算法，详细阐述了其在有机合成领域的应用、发展现状和趋势、面临的挑战与未来机遇。
高通量实验平台
批次模块
批次模块通过并行实验提高通量，处理多试剂且应用广泛。近年来，研究实验室逐渐偏离传统商业工具，转向根据化学家的需求定制的HTE系统。例如，Burger等人开发了一种配备样品处理臂的移动机器人，专门用于精确执行光催化反应以裂解水分子制氢。礼来公司设计并建造了一个完全集成、可通过云端访问的自动化合成实验室（ASL），能够进行加热、低温、微波、高压反应、蒸发和后处理，能够进行广泛的化学反应。
流动平台
流动平台通过连续流动的反应方式，在微流控等技术支持下，高效筛选反应条件。Robochem是一个高通量实验（HTE）平台，旨在简化光化学反应的筛选过程，便于在液滴流反应器中快速生成多种反应混合物，每个反应混合物的体积为650微升。辉瑞开发了一种定制设计的流动系统，用于在纳摩尔规模上对Suzuki-Miyaura偶联反应进行快速反应筛选。该平台包括一个经过改装的高效液相色谱（HPLC）系统，可提供12种可选溶剂的流动相；一个自动进样器，能够注入微升量的预选反应混合物；以及一个用于产物表征的液相色谱-质谱（LC-MS）设备。
自主自优化流动反应器
自主自优化流动反应器（ASFRs）代表了化学反应过程优化中的一项有前景的进展。ASFR结合了自动化、人工智能、在线分析和机器人技术的原理，简化并加速了过程优化工作流程。例如，一种专门为Heck反应的闭环优化而设计的自优化微反应器系统，采用了由Nelder-Mead单纯形法算法指导的“黑箱”优化策略。通过在线HPLC分析实时测定产物产率，并将反馈提供给控制系统，以指导输入条件，从而在19次自动化实验中实现最佳产物产率。
机器学习算法
机器学习算法在有机合成优化中的应用主要集中在贝叶斯优化（BO）等技术。BO通过构建预测模型，能在较少实验次数内找到最佳反应条件，处理多目标优化和混合变量优化问题，加速优化进程。例如，Lapkin和Bourne等人引入的贝叶斯优化（BO）技术，通过拟合一个概率函数来模拟目标函数，并利用该函数搜索可能导致最优目标值的参数。通常，BO使用高斯过程（GP）来创建替代模型，映射变量与目标之间的关系。
实时分析和高通量数据处理
实时分析在通过高通量合成和机器学习算法优化化学反应中起着关键作用。过程分析技术（PAT）工具使研究人员能够从大量实验中获取化学信息，便于精确测量优化目标。与传统的一次性最终产品评估相比，在HTE中集成实时分析具有诸多优势：
- 实时分析有助于快速决策，使研究人员能够在数据生成时持续监测和分析数据，并在实验过程中即时调整过程参数。
- 实时分析能够早期发现趋势或异常情况，提供有价值的见解，指导后续实验，并为实验方案的迭代改进和优化提供依据。
- 通过实时分析优化实验工作流程并减少浪费，研究人员可以更有效地分配资源，确保资源得到有效利用，以最大化实验成果。
- 增强对过程的实验控制，以提供稳定的产品质量，满足期望的规格和标准。
- 实时分析通过提供即时反馈，加速优化过程，减少实验时间，并以最少的材料使用快速发现最佳反应条件。
未来的研究方向
- 开发新的优化算法：解决传统贝叶斯优化方法的局限性，例如更均匀地绘制帕累托前沿。
- 处理大量分类变量的算法开发：特别是在多目标优化和环境影响最小化方面。
- 多步反应的优化策略：将优化算法应用于多步反应过程，而不仅仅是单步反应。
- 机器学习工具的整合：将机器学习应用于反应优化实验规划，例如选择分类化学变量（催化剂、配体等）。
- 深度学习模型的应用：特别是大语言模型（LLMs）在化学合成中的应用，以及如何通过这些模型加速反应优化。
- 标准化基准测试方法：开发更多反应模型以评估优化算法的适用性。
- 跨学科合作与资源共享：推动自主平台和算法的普及，促进学术界的合作。
结论
高通量工具和机器学习在有机合成优化中的重要性。它们不仅提升了有机合成的效率、准确性和实验通量，还推动了自动化实验室的发展，减少了人工干预。通过更智能的反应条件优化，实现了资源的高效利用，增强了有机合成过程的可持续性。随着技术的不断进步，如机器学习算法的持续优化、与其他领域技术的融合，以及实验设备的进一步自动化，高通量工具和机器学习将在有机合成领域发挥更为关键的作用，推动该领域不断向前发展。