《科学》：致幻剂发挥抗焦虑作用的神经元，终于找到了！
《科学》：致幻剂发挥抗焦虑作用的神经元，终于找到了！
近年来，裸盖菇素和氯胺酮等致幻剂在治疗抑郁症和创伤后应激障碍（PTSD）等精神疾病方面展现出巨大潜力。然而，其致幻作用始终是临床应用的一大障碍。最新发表在《科学》杂志上的研究发现，致幻剂的抗焦虑作用和致幻作用可以通过不同的神经回路实现，这为开发新型精神疾病治疗药物提供了重要理论基础。
1957年，英国精神病学家Humphrey Osmond提出了新术语：致幻，用于描述与使用麦司卡林或裸盖菇素等药物相关的意识体验改变。致幻剂复杂而独特的精神作用在上个世纪中期引起了大量的研究与讨论，由于缺乏监管，它们被用于刺激艺术创作等多种非医疗行为，甚至被当作“吐真剂”使用，导致在上世纪下半叶被禁用，相关科学研究也停滞了相当长时间[1]。
在中断了大约50年后，快速发展的医学科学研究开始重启对致幻剂医疗用途和作用机制的研究，近年来，裸盖菇素和氯胺酮等药物也相继展现了针对精神疾病的强治疗潜力，例如抑郁症和创伤后应激障碍（PTSD）。但是致幻作用的存在始终如阴云一般影响它们的安全性评估和在普遍人群中的接受程度。最好的情况当然是，保留疗效的同时去除致幻作用。
过去的尝试通常集中在化合物的设计上，但今天《科学》杂志上发表的一项研究显示，通过起作用的神经通路，也能解决问题。来自加州大学戴维斯分校的研究团队发现，一种经典致幻剂2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺（DOI）的抗焦虑和致幻作用通过不同的神经回路起效，在小鼠中单独激活与抗焦虑作用有关的神经元能够再现抗焦虑作用而不出现幻觉[2]。
DOI是一种5-羟色胺2A受体（5-HT2AR）激动剂，先前的研究表明，5-HT2AR的激活既介导致幻剂的致幻特性，也是此类药物改善抑郁和焦虑样行为的作用靶点。
在焦虑小鼠模型中，与注射生理盐水的对照组相比，注射DOI的实验组在埋珠实验中代表焦虑情绪的埋珠行为减少，在高架十字迷宫实验中，实验组克服焦虑情绪，待在敞开的开臂部分的时间更长。
埋珠实验结果
在DOI注射后6小时，小鼠的焦虑缓解状态仍然持续，但此时距离小鼠大脑内侧前额叶皮层（mPFC）无法检测到DOI的时间已经过去2.5个小时了，代表小鼠出现幻觉的头部抽搐行为也已经不存在，研究人员认为，这表明，DOI诱导的抗焦虑作用和幻觉可能是部分可分离的。
鉴于以前的研究显示，直接刺激某些mPFC神经元亚群能产生抗焦虑作用，研究人员猜想，DOI可能是通过增加mPFC神经元亚群的活动来产生抗焦虑作用的。
通过单细胞双光子钙成像，他们发现，DOI注射立即增加了约54%的mPFC神经元的放电，另外有32%被DOI抑制，14%不受DOI影响。这与以前发现的，DOI抑制大鼠额叶皮层和小鼠视觉皮层中大多数神经元的神经元活动的研究结果相反。这可能反映了小鼠mPFC的特定神经回路特性。
小鼠mPFC神经元激活情况
由于缺少合适的工具，以前追踪被致幻剂激活的功能相关神经元比较困难，而现在，新的分子技术，神经活动整合器能够在急性实验时间窗口（1-15分钟）内对特定激活的神经元进行遗传标记。研究人员借助一种光和钙依赖性的整合器scFLARE2开展了后续实验。
他们首先对mPFC中的主要细胞类型进行了分类，共鉴定出9个不同的神经元亚群：第2/3层兴奋性神经元的2种亚型（L2/3-1和L2/3-2）、第5层兴奋性神经元的3种亚型（L5-1至L5-3）、第6层神经元的2种亚型（L6-1兴奋性和L6-2混合性），以及抑制性神经元的2种亚型（Sst/PV和Vip）。
9个神经元亚群
根据scFLARE2对小鼠mPFC中被DOI激活的神经元的标记和追踪，兴奋性神经元L5-1、L6-1和抑制性神经元Sst/PV被DOI优先激活。前面提到过，DOI靶向5-HT2AR发挥作用，但在mPFC中，表达5-HT2AR的神经元亚群为L5-1、Sst/PV和L6-2，同时有5-HT2AR表达和能够被DOI激活的亚群为L5-1和Sst/PV。
这意味着，DOI激活了特定的神经元网络，且与表达5-HT2AR的神经元并不完全重合。
基于这一发现，研究人员利用光遗传学技术直接激活了scFLARE2标记的DOI激活神经元，让小鼠在没有出现幻觉的情况下，在埋珠实验和高架十字迷宫实验中表现出了与注射DOI同样的抗焦虑效果。
综上所述，这项研究揭示了对致幻剂诱导的焦虑症状改善的神经元类型特异性机制，也证实了致幻剂的治疗效果和致幻作用可以分离，为开发更加具有特异性的药物提供了理论基础。