PI3K/AKT抑制剂闪耀ESMO-BC，一文解析全新进展

PI3K/AKT抑制剂闪耀ESMO-BC，一文解析全新进展

2024年欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO-BC）刚刚落下帷幕。在本次会议中，靶向蛋白激酶B（AKT）的几款新药以口头报告的形式公布了多项研究进展，这在学术领域引起了不小的热度。本文将综合相关资料，为您解析PI3K/AKT抑制剂在乳腺癌治疗领域的最新进展。

PI3K/AKT/mTOR通路——肿瘤进展的“高速公路”，AKT是“枢纽”

乳腺癌分子分型主要根据激素受体（HR）状态以及人表皮生长因子受体2（HER2）进行分型，这些受体都表达在细胞表面。但无论是雌激素作用于雌激素受体，还是生长因子作用于生长因子受体，这些胞外的信号都会在胞内激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），PI3K进一步激活AKT，AKT可以进一步激活下游信号分子哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），最终导致肿瘤细胞的发生和发展1。PI3K/AKT/mTOR通路异常对内分泌治疗或抗HER2治疗都有一定程度的影响。在大约50%的ER+/HER2-患者中，存在PI3K/AKT/mTOR的基因突变导致PI3K/AKT/mTOR通路异常激活，这是内分泌治疗耐药的重要原因之一2。

图1. PI3K/AKT/mTOR通路是肿瘤发生发展的重要途经1

值得注意的是，AKT的下游信号并非只有mTOR这一条途径。AKT信号传导的下游效应是广泛的，可以通过调节多种下游效应子来促进肿瘤细胞的生存、增殖、生长和代谢3。因此，靶向抑制AKT 活性可能是更为高效的抗肿瘤手段。

图2. AKT调节下游多种信号通路3

PI3K/AKT/mTOR抑制剂各有一款药物获批上市，多款正在临床试验中

目前全球范围内，乳腺癌领域PI3K/AKT/mTOR抑制剂各有一款药物获批上市。最早上市的是mTOR抑制剂——依维莫司（everolimus），于2012年获FDA批准，与依西美坦联合治疗HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，目前已经在国内上市。然后是PI3K抑制剂——阿培利司（Alpelisib），于2019年5月经FDA批准上市，与氟维司群联合用于治疗具有PIK3CA基因突变的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌。最新上市的是AKT抑制剂——Capivasertib，于2023年11月获FDA批准，联合氟维司群用于治疗具有PIK3CA、AKT1或PTEN基因突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者。

表1. 已上市的PI3K/AKT/mTOR抑制剂及主要临床试验疗效数据2

近几年，乳腺癌领域有多款新PI3K/AKT/mTOR抑制剂在进行临床试验。其中PI3K抑制剂——Inavolisib，AKT抑制剂——Ipatasertib，PI3K/mTOR双抑制剂——Gedatolisib均进入II/III期临床试验。可预见未来临床治疗中，将会有更多的PI3K/AKT/mTOR抑制剂可供选择。

表2. 乳腺癌领域部分正在进行的PI3K/AKT/mTOR抑制剂临床试验2

AKT抑制剂成2024 ESMO-BC热点，Capivasertib、Ipatasertib相继亮相

CAPItello-291研究是Capivasertib在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者2线治疗中进行的III期研究。主要研究结果已经发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）杂志上4。相比安慰剂+氟维司群，Capivasertib+氟维司群能为总人群患者带来具有统计学意义的PFS改善（7.2个月vs 3.6个月，HR=0.6），在PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变的亚组患者中PFS获益更为明显（7.3个月 vs 3.1个月，HR=0.5)。本次ESMO大会上CAPItello-291研究以Mini Oral摘要形式（摘要号：183MO），报告了PFS2和至首次后续化疗的时间（TFSC）的数据。结果显示，PFS2和TFSC均得到改善5。

图3. CAPItello-291研究设计4

图4. CAPItello-291研究总人群和伴有PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变患者的PFS25

图5. CAPItello-291研究总人群和伴有PIK3CA/AKT1/PTEN通路改变患者的TFSC5

PFS2的定义是指从随机化开始（非随机研究则从注册开始）到二次疾病进展或任何原因引起的死亡的时间（哪个先发生就按哪个算）6，也就是前两段PFS的相加。PFS2的延长意味着前线治疗方案的获益得以延续，不会影响患者从后续治疗中获益。这使我们对CAPItello-291研究未来达到OS显著获益增添了一份信心。

另一款AKT抑制剂—Ipatasertib公布了其联合曲妥珠单抗+帕妥珠单抗（HP）在PIK3CA突变的HER2+晚期乳腺癌一线维持治疗中的Ib期试验结果（IPATHER研究），并入选了本次ESMO-BC的LBA（摘要号：LBA3）。Ipatasertib联合HP治疗PIK3CA突变HER2+晚期乳腺癌显示出可接受的安全性，并且显示出初步有效性（ORR达31.3%，中位PFS达15.4个月）7。

图6. IPATHER研究设计7

PIK3CA突变是抗HER2治疗耐药的机制之一，CLEOPATRA研究显示，无论是曲妥珠单抗+化疗还是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗（THP），PIK3CA突变的患者抗HER2治疗效果均有下降。其中PIK3CA野生型患者经THP治疗的中位PFS可达21.8个月之久，但PIK3CA突变型患者经THP治疗中位PFS仅为12.5个月8。IPATHER研究虽然只是Ib期研究，但是其为AKT抑制剂在HER2阳性患者中的应用创造了可能，期待后续更大规模的研究为PIK3CA突变型患者带来更多临床获益。

图7. CLEOPATRA研究中PIK3CA突变型患者和PIK3CA野生型患者的疗效对比8

临床应用面临诸多挑战

目前mTOR抑制剂—依维莫司使用前无需基因检测，PI3K抑制剂——阿培利司和AKT抑制剂—Capivasertib临床使用前都需要进行基因检测，所以当前PIK3CA/AKT1通路分子检测的可靠性、可及性有待进一步提高。其次，PI3K/AKT/mTOR抑制剂耐药后应该如何优选治疗药物缺乏循证证据支持。当前多种其他机制的靶向药获批上市。如抗体药物偶联物（ADC）、HDAC抑制剂等，PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂与其他新型靶向药物之间应该如何优选目前也没有确定结论。最后，PI3K/AKT/mTOR抑制剂的安全性特征与既往靶向药物有所不同，如何对PI3K/AKT/mTOR抑制剂进行合理的临床管理，也有待进一步的探索。

未来方向

强强联合

Inavolisib是一款PI3K抑制剂。INAVO120研究（NCT04191499）是一项全球、多中心、双盲、随机对照的III期临床研究，旨在评估inavolisib（新型PI3Kα抑制剂）联合哌柏西利和氟维司群在PIK3CA突变的HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。在去年SABCS大会上公布的结果显示，相较于安慰剂联合哌柏西利和氟维司群，Inavolisib联合治疗组显著改善中位PFS，降低57%的疾病进展或死亡风险（15.0 vs. 7.3个月，P<0.0001, HR=0.43）9。内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂一直是HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗的标准疗法，INAVO120研究表明，在特定人群中，在这种标准疗法的基础上再联合PI3K/AKT/mTOR抑制剂可以创造更大的奇迹。

双靶点抑制剂

Gedatolisib可以同时抑制 PI3K和mTOR靶点，理论上其抗肿瘤效率会更高。在I期试验VIKTORIA-1研究中，Gedatolisib已展示出有前景的抗肿瘤活性和可接受的安全性。其III期试验NCT05501886也正在进行中，结果值得期待2。未来同时抑制双靶点甚至多靶点的药物或许能给临床治疗带来事半功倍的效果。

总结

PI3K/AKT/mTOR通路是细胞内促进细胞生长、增殖的重要途经，对肿瘤的发生、发展有着重要作用。PI3K/AKT/mTOR通路相关基因的改变在常规治疗耐药过程中扮演着重要角色。可以预见未来PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂是乳腺癌治疗中不可或缺的一员。本次ESMO-BC大会公布的CAPItello-291、IPATHER等研究最新数据再次给我们增添了信心，相信在药学专家和临床医师的共同努力下，随着PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂相关临床研究的逐渐深入，乳腺癌患者人群会迎来更好的治疗机会。

参考文献：

1. Miricescu D, et al. PI3K/AKT/mTOR Signaling Pathway in Breast Cancer: From Molecular Landscape to Clinical Aspects. Int J Mol Sci. 2020 Dec 26;22(1):173.

2. Browne IM, et al. Optimal targeting of PI3K-AKT and mTOR in advanced oestrogen receptor-positive breast cancer. Lancet Oncol. 2024 Apr;25(4):e139-e151.

3. He Y, et al. Targeting PI3K/Akt signal transduction for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2021 Dec 16;6(1):425.

4. Turner NC, et al. Capivasertib in Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2023 Jun 1;388(22):2058-2070.

5. Rugo HS, et al. Capivasertib and fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC): second progression-free survival (PFS2) and time to first subsequent chemotherapy (TFSC) in the CAPItello-291 trial. 2024 ESMO BC. 183MO.

6.https://www.ema./en/documents/scientific-guideline/appendix-1-guideline-evaluation-anticancer-medicinal-products-man-methodological-consideration-using_en.pdf.

7. Ana Mafalda Antunes De Melo e Oliveira, et al. SOLTI-1507 IPATHER: Primary results of the phase Ib study of ipatasertib (IPAT) and dual anti-HER2 therapy with trastuzumab and pertuzumab (HP) in patients (pts) with PIK3CA mutant (mut) HER2+ advanced breast cancer (ABC). ESMO BC 2024. LBA3.

8. Baselga J, et al. Biomarker analyses in CLEOPATRA: a phase III, placebo-controlled study of pertuzumab in human epidermal growth factor receptor 2-positive, first-line metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2014 Nov 20;32(33):3753-61.

9. Komal L. Jhaveri, et al. Inavolisib or placebo in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer: Phase III INAVO120 primary analysis2023 SABCS GS03-13.