一滴血，揪出癌症“蛛丝马迹”？ctDNA检测为肿瘤早筛早诊带来新方法
一滴血，揪出癌症“蛛丝马迹”？ctDNA检测为肿瘤早筛早诊带来新方法
“滴血验癌”，这一曾涉及90亿美元的惊天谎言，如今，随着ctDNA检测技术的出现，这一惊天谎言也许正悄然地变成现实。那么，ctDNA究竟是什么？它又如何帮助我们对抗癌症呢？
ctDNA：癌症的蛛丝马迹
ctDNA（Circulating tumor DNA, 循环肿瘤DNA）是指肿瘤细胞释放的，存在于血液、尿液等体液中的游离DNA片段。ctDNA携带着肿瘤特异性突变或表观遗传信息（如甲基化），就像癌症留下的“蛛丝马迹”，供我们准确捕捉到癌症藏匿着的踪影。
图1. ctDNA释放的机制[1]
图2. ctDNA的生物学特征[1]
图3. ctDNA的数量与肿瘤类型、大小、分期和转移相关[1]
ctDNA检测的优势
相比传统方法，ctDNA检测具有明显的优势：
传统方法 | ctDNA检测 |
|---|---|
组织活检：侵入性强，无法频繁重复，且可能遗漏肿瘤异质性；影像学检查：对早期微小肿瘤（<1 cm）灵敏度低。 | 无创便捷：仅需抽取少量血液即可完成检测（液体活检）；灵敏度高：可以检测到血液中微量的肿瘤ctDNA，提高早期癌症的检出率；动态监测：可实时追踪肿瘤的演变、治疗效果和耐药性，为治疗提供及时反馈。 |
ctDNA检测的方法
由于ctDNA在血液中的含量极低（约占全部游离DNA的1%甚至0.01%），其检测必须依托高灵敏度技术，常用的技术包括：
高通量测序（NGS）——主要方法：
①全基因组测序（WGS）、靶向测序（检测已知癌症基因突变）。
②甲基化测序：通过DNA甲基化模式识别肿瘤来源（如Galleri检测）。
微滴式数字PCR（ddPCR）：
超高灵敏度检测特定突变（如EGFR、KRAS突变），但成本高昂。
实时荧光定量PCR（qPCR）：
操作简便、数据分析比较容易，且检测费用低廉。但该方法突变检测限约为0.5%，而且只能检测有限的基因位点信息，不能检测未知序列。
图4. ctDNA检测过程[2]
ctDNA检测在癌症中的应用场景
通过检测血液中的ctDNA，我们可以：
- 早期筛查：在癌症尚未出现症状时，通过检测ctDNA中的肿瘤相关突变，实现癌症的早期筛查，提高治愈率。
- 辅助诊断：对于疑似癌症患者，ctDNA检测可以辅助影像学检查和病理诊断，提高诊断的准确性和效率。
- 个体化治疗：通过分析ctDNA中的基因突变信息，可以为患者制定个体化的治疗方案，提高治疗效果。
- 疗效监测：动态监测ctDNA水平的变化，可以评估治疗效果，及时调整治疗方案。
- 预后评估：通过分析ctDNA中的特定基因突变，可以预测患者的预后情况和复发风险，为临床决策提供参考[1-5]。
图5. ctDNA检测在疾病管理过程中的应用[3]
ctDNA检测的挑战和未来发展方向
尽管ctDNA检测技术前景广阔，但仍面临一些挑战：
- 灵敏度和特异性待提升：早期肿瘤释放的ctDNA较少，可能漏检；炎症或克隆性造血可能导致突变误判，具有假阳性风险。因此未来可能可以通过进一步发展单分子测序技术、多组学联合检测（如ctDNA突变+甲基化+蛋白质标志物）、利用AI大数据分析识别微弱肿瘤信号等以提升检测的准确性[4]。
- 成本较高：全基因组测序和分析费用昂贵，普及受限。
- 解读需谨慎：肿瘤具有复杂的生物学特征，如肿瘤异质性、肿瘤进化、部分癌症（如脑胶质瘤）的ctDNA释放量极低等，因此需结合临床，建立标准化检测方法和统一的结果解读指南，避免过度解读或解读不到位[5]。
ctDNA检测技术的出现为肿瘤的早筛早诊、个体化治疗和疗效监测带来了新的希望。相信随着技术的不断发展和完善，ctDNA检测将在肿瘤临床中发挥越来越重要的作用，为人类战胜癌症贡献力量。
参考文献：
[1] Sánchez-Herrero E, Serna-Blasco R, Robado de Lope L, et al. Circulating Tumor DNA as a Cancer Biomarker: An Overview of Biological Features and Factors That may Impact on ctDNA Analysis. Front Oncol, 2022,12:943253.
[2] Dasari A, Morris VK, Allegra CJ, et al. ctDNA applications and integration in colorectal cancer: an NCI Colon and Rectal-Anal Task Forces whitepaper. Nat Rev Clin Oncol, 2020, 17(12):757-770.
[3] Wan, J. C. M., et al. "Liquid biopsies come of age: towards implementation of circulating tumour DNA." Nature Reviews Cancer 17.4 (2017): 223-238.
[4] Song P, Wu LR, Yan YH, et al. Limitations and opportunities of technologies for the analysis of cell-free DNA in cancer diagnostics. Nat Biomed Eng, 2022，6(3):232-245.
[5] Stejskal P, Goodarzi H, Srovnal J, et al. Circulating tumor nucleic acids: biology, release mechanisms, and clinical relevance. Mol Cancer, 2023, 22(1):15.
本文原文来自PharmCube