揭开肾功能与心血管疾病关系的真相：观察研究VS遗传分析

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揭开肾功能与心血管疾病关系的真相：观察研究VS遗传分析

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科学网

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近日，《表型组学（英文）》（Phenomics）在线发表了复旦大学生命科学学院/人类表型组研究院郑琰研究员团队题为“Kidney Function and Cardiovascular Disease: Evidence from Observational Studies and Mendelian Randomization Analyses”的研究论文。
该研究结合传统观察性分析和孟德尔随机化方法，系统评估了多种肾功能指标与心血管疾病之间的关系，揭示了肾功能下降与心血管疾病发病风险之间的复杂关系，为慢性肾脏疾病患者的风险评估和防治策略提供了理论依据。

研究背景

心血管疾病（Cardiovascular disease, CVD）是全球范围内的主要死亡和致残原因。既往流行病学研究结果提示，慢性肾病（Chronic kidney disease, CKD）患者的CVD风险显著升高。然而，不同肾功能指标与心血管疾病关联并不一致，这给准确评估肾功能对心血管疾病风险的影响带来了挑战。此外，由于观察性研究易受混杂因素和反向因果关系的影响，两者之间难以确立明确的因果关系。

研究方法

研究团队基于英国生物样本库（UK Biobank，UKB）的324,982例临床数据，评估了多种肾功能指标（包括胱抑素C、血肌酐、估算肾小球滤过率[Estimated glomerular filtration rate, eGFR]以及尿白蛋白/肌酐比值[Urine albumin-to-creatinine ratio, uACR]）与新发CVD及其主要亚型（冠心病[Coronary artery disease, CAD]及缺血性中风[Ischemic stroke, IS]）的关系。进一步，基于UKB超过30万例基因组数据，结合大型全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）数据库（FinnGen, CARDIoGRAMplusC4D以及MEGASTROKE），研究团队采用双样本孟德尔随机化方法评估了肾功能指标与心血管疾病及其主要亚型之间的因果关系。

研究结果

观察性分析显示，肾功能下降与CVD风险增加显著相关（表1）。例如，由胱抑素C与血肌酐共同估算的eGFR 每下降一个标准差，CVD风险增加11%（危险比=0.89，95%置信区间：0.87-0.90），CAD风险增加13%（危险比=0.87，95%置信区间：0.84-0.91），IS风险增加19%（危险比=0.81，95%置信区间：0.77-0.85）。而孟德尔随机化分析则表明肾功能指标与CVD风险之间并无显著因果关联（表2），提示观察性研究中的关联可能受到混杂因素的干扰，而非直接因果关系。

表1. 肾功能指标与心血管疾病关联的观察性分析结果

表2. 肾功能指标与心血管疾病关联的孟德尔随机化分析结果

研究结论

尽管孟德尔随机化分析未能支持观察性分析中发现的肾功能与心血管风险之间的关联，但仍不能排除肾功能对心血管健康的潜在影响，需谨慎解读肾功能指标对心血管疾病风险的预测作用。未来需要在更广泛的人群中开展进一步验证，以全面理解肾功能与心血管疾病的复杂关系。复旦大学生命科学学院/人类表型组研究院郑琰研究员和孙仲汉博士为共同通讯作者，2022级博士生杨文君为第一作者。该项目获得国家重点研发计划和上海高校东方学者特聘教授计划的资助。

Abstract

Observational studies have identified that declined kidney function was associated with a higher risk of cardiovascular disease (CVD). However, the causation of such associations requires further exploration. Here, we compared the observational associations of various kidney function measurements with CVD and its major subtypes and further assessed the potential causality using Mendelian randomization (MR) analyses with individual-level data of 306,246 participants from the UK Biobank and genome-wide association study summary-level data from FinnGen consortium, Coronary ARtery DIsease Genome wide Replication and Meta-analysis plus The Coronary Artery Disease Genetics (CARDIoGRAMplusC4D) consortium, and MEGASTROKE Consortium, respectively. Kidney function measurements included circulating levels of cystatin C and creatinine, urine albumin-to-creatinine ratio (uACR), and estimated glomerular filtration rates (eGFR) from three chronic kidney disease epidemiology collaboration formulae (i.e., that using cystatin C, creatinine, and both). In the observational analyses, decreased kidney function measurements were associated with a higher risk of CVD in the UK Biobank study. For example, per one standard deviation decrease in baseline estimated glomerular filtration rates using both cystatin C and creatinine (eGFRcys + cre) was associated with 11% higher risk of CVD (hazard ratio = 0.89; 95% confidence interval, 0.87-0.90). In contrast, two-sample MR analyses did not suggest significant associations of any genetically instrumented kidney function measurement with the risk of CVD or its subtypes. Our findings suggested the inverse associations of kidney function measurements with CVD risk from observational studies were not supported by large MR analyses.

作者介绍

通讯作者

郑琰

郑琰，现任复旦大学生命科学学院研究员，博士生导师。国家“万人计划”青年拔尖人才，上海高校特聘教授（东方学者），入选 “全球前2%顶尖科学家榜单”（2023、2024）。近年来，共计主持人才项目6项和科研项目4项（国家自然科学基金2项，国家重点研发计划2项）。担任Molecular Genetics and Genomics杂志副主编，先后发表SCI文章100余篇，其中以重要作者身份在JAMA、Nature Reviews Endocrinology、BMJ、Diabetes Care、Natl Sci Rev等杂志上发表文章64篇。连续多年被评为中国高被引学者并受到国内外媒体报道。主要从事肥胖相关代谢病的人群流行病学因素，尤其是利用代谢组及微生物组学大数据，发现肥胖相关疾病的新型生物标志物，探索饮食影响健康的代谢中介机制。

孙仲汉

孙仲汉，复旦大学人类表型组研究院博士后。近年来，发表一作或通讯作者（含共）论文10篇，包括 Nature Aging、Advanced Science、Journal of Hazardous Material、EClinicalMedicine 、BMC Medicine等。主持国自然青年基金、博士后面上项目等基金项目。主要从事代谢性疾病的分子流行病学研究。