多发性骨髓瘤诊断及疗效评估的检查及应用
多发性骨髓瘤诊断及疗效评估的检查及应用
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是一种常见的血液系统恶性肿瘤，主要表现为骨髓内浆细胞异常增生。随着医学技术的发展，多发性骨髓瘤的诊断和治疗水平不断提高，但其诊断过程仍然较为复杂，需要综合运用多种检查方法。本文将详细介绍多发性骨髓瘤的诊断要素、检查方法以及疗效评估等内容。
多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM），是骨髓内浆细胞异常增生的一种恶性肿瘤，以分泌单克隆免疫球蛋白（M蛋白）为主要特征。骨髓中克隆性增生的浆细胞浸润骨骼和软组织，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害等表现。
浆细胞疾病的诊断
浆细胞疾病的诊断需要3个要素：克隆性浆细胞、单克隆免疫球蛋白（M蛋白）、浆细胞/M蛋白所致的终末器官损害。梅奥诊所曾对1960—2011年45 366例患者进行分析显示，可出现M蛋白的常见疾病有意义未明的单克隆丙种球蛋白病（MGUS，占57%)、MM（占18%）和冒烟型骨髓瘤（SMM，占4%）等。国际骨髓瘤工作组（IMWG）2014症状性骨髓瘤诊断标准为：骨髓克隆性浆细胞≥10%或活检证实的浆细胞瘤+任意一项骨髓瘤定义事件（MDE）。其中由浆细胞增殖引起的终末器官损害表现包括：（1）高钙血症：血清钙>正常上限0.25 mmol/L或>2.75 mmol/L；（2）肾功能不全：肌酐清除率（Ccr）<40 ml/min或血肌酐（Cr）>2 mg/dL；（3）贫血：血红蛋白（HB）下降>正常下限2 g/dl或HB<10 g/dl；（4）骨损害：骨平片、CT或PET-CT上>1处的溶骨性病变。此外，有下列任何一项新生物学指标，可诊断为“早期MM”：（1）克隆性骨髓浆细胞≥60%；（2）受累/未受累血清游离轻链（sFLC）比值≥100；（3）MRI>1 处局灶损害。
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寻找克隆性浆细胞——骨髓穿刺/骨髓活检
检测克隆性浆细胞可采用骨髓穿刺/骨髓活检。（1）浆细胞数量：可以只进行骨髓穿刺，但是骨髓活检可提供更可靠的浆细胞浸润的证据；疗效评价方面骨髓穿刺和骨髓活检无统计学差异。（2）浆细胞的克隆性：骨髓/瘤组织免疫组化识别胞浆单克隆免疫球蛋白而确定；骨髓/组织免疫分型可确定浆细胞的克隆性，但是检测技术未标准化。MM患者浆细胞免疫表型包括：CD138+、CD38++、CD79a+、CD27(40-50%+)、CIg+、 SIg-、CD56(75%++)、CD117(30%+)、CD20(30%+)、CD10-/+、CD19–、胞浆κ/λ异常。其中CD38和CD138是良恶性浆细胞最肯定和最可靠的共享表型。联合CD38/CD56/CD19/CD45能鉴别出90％以上的瘤细胞和正常浆细胞。二者最明显的区别是骨髓瘤细胞是轻链限制性表达，即只表达kappa或lambda轻链。确定浆细胞的恶性度，可采用细胞遗传学检测。（1）荧光原位杂交（FISH）检测：应在浆细胞富集后进行FISH检测；标危患者复发时应再次检测；FISH的敏感度为10-2，不推荐为MRD检测方法。（2）必须做的项目：-t(4;14),t(14;16)；-17pdeletion(P53)。（3）选做的项目：-13qdeletion；-1q/1p；-t(11;14)。
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寻找（筛查）M蛋白
对于临床疑诊浆细胞疾病（如肾功能不全、多发溶骨性骨质破坏、贫血、高钙血症、神经炎等）的患者，应筛查M蛋白。通常采用血清游离轻链、蛋白电泳和免疫固定电泳筛查单克隆浆细胞增殖性疾病。如果浆细胞病诊断明确，那么所有患者需进行24 h尿蛋白电泳（PEL）和免疫固定电泳（IFE）检测，特别是非分泌型、寡分泌型和轻链型MM。不同检测方法敏感性比较见下图。
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寻找终末器官损坏的表现——影像学
通过影像学检查，可发现终末器官损坏的情况。具体方法包括骨平片、全身低剂量CT（WB-LDCT）、MRI、PET-CT，各自的优缺点及适用范围见下表。
综上，MM的诊断步骤：（1）定量M蛋白+克隆性浆细胞（PC）：血清蛋白电泳+IFE；24 h尿蛋白电泳+IFE；免疫球蛋白定量；血清游离轻链（FLC）检测；骨髓穿刺+活检；外周血涂片、流式检测；（2）终末器官损害的检查：血常规；生化肾功能；血钙；各种代谢酶检测，如乳酸脱氢酶（LDH）；影像学评估，包括CT、PET-CT、MRI。MM的诊断流程见下图。
MM的疗效评估
围绕三要素进行MM的疗效评估：（1）克隆性浆细胞：骨髓微小残留病灶（MRD）检测，检测方法：二代流式（NGF）、二代测序（NGS）、PET-CT，骨髓活检免疫组化；检测频率：诱导治疗3～4疗程后，自体造血干细胞移植（ASCT）后，巩固治疗后，维持治疗1次/6～12月。（2）单克隆免疫球蛋白（M蛋白）：检测方法：血&24 h尿蛋白电泳+免疫固定电泳，血清FLC；检测频率：诱导治疗1次/1～2疗程，ASCT前后，巩固治疗后，维持治疗1次/3月。（3）浆细胞/M蛋白所致的终末器官损害：检测方法：生化肝肾功能、LDH、血常规；骨病的评估，全身PET-CT、MRI、CT。
本文原文来自ihemato.com，由首都医科大学附属北京朝阳医院吴垠教授分享。