《自然》子刊：破解孤独增加死亡风险之谜
《自然》子刊：破解孤独增加死亡风险之谜
社会隔离和孤独不仅是一种主观感受，更可能通过特定的蛋白质组学特征影响人体健康。复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰/程炜/Barbara J. Sahakian团队在《自然·人类行为》杂志上发表的一项最新研究，通过分析英国生物库4万多名参与者的血浆蛋白质组数据，揭示了社会隔离和孤独与多种疾病和死亡率之间的蛋白质组学关联。
研究背景与方法
人毫无疑问是社会性动物。社会隔离和孤独，虽然说起来像是个人选择和个人性格，但从科学上来说，是社会关系贫乏的客观和主观表现。越来越多的证据表明，社会隔离和孤独与疾病发病率和死亡率增加有关，影响程度甚至能够与吸烟、肥胖等传统“老大难”问题媲美。
实验研究表明，社会交往可以通过影响交感神经系统、下丘脑-垂体-肾上腺轴、炎症和抗病毒反应，影响疾病的产生和发展。蛋白质作为基因表达的最终产物，是生物过程的主要功能成分，也是药物靶点的主要来源。因此，了解社会隔离和孤独的蛋白质组，对于揭示社会关系对健康影响的生物学原理至关重要。
来自复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰/程炜/Barbara J. Sahakian团队利用英国生物库4万多名参与者的血浆蛋白质组数据，讨论了“孤独蛋白”在我们身体中所发挥的作用。
研究数据与参与者特征
研究数据来自英国生物样本库，参与者数据包括全基因组基因分型、磁共振成像、电子健康记录、血液生物标志物等。社会隔离的判定根据独居（1=是）、社交接触（1=每月少于1次）和参与社交活动（1=每周少于一次）三个问题进行评价，得分2或3定义为社会隔离。孤独感根据经常感到孤独（1=是）、向亲近人倾诉的频率（1=每隔几个月少于1次）两个问题进行评价，得分2定义为孤独。
研究包括42062名参与者，平均年龄56.4岁，52.3%为女性。共有3905人（9.3%）报告社会隔离，2689人（6.4%）报告孤独。随访至2022年11月30日或参与者死亡，中位随访时间为13.7年，2695人确诊心血管疾病，892人确诊全因痴呆，1703人确诊2型糖尿病，1521人确诊抑郁症，983人确诊卒中，4255人死亡。
蛋白质组学分析发现
研究共发现了776种社会隔离相关血浆蛋白和519种孤独相关血浆蛋白，调整协变量后，分别有175和26种蛋白质保持显著，其中有22种蛋白质同时与社会隔离和孤独相关。大多数蛋白质表现出正相关联，即蛋白质丰度越高，社会隔离或孤独的风险越大，仅有4种蛋白质（比如CXCL14，一种免疫和炎症调节蛋白）对社交隔离或孤独具有保护作用。
生长分化因子15（GDF15）与社会隔离的关联性最强，是一种炎症标志物；前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）与孤独的关联性最强，是调节胆固醇代谢的关键蛋白。
蛋白质网络分析 左：社会隔离 右：孤独
蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析显示，社会隔离和孤独相关蛋白质均在细胞因子-细胞因子受体相互作用、抗病毒反应等免疫途径表现出显著富集，社会隔离相关蛋白在补体系统和MAPK/ERK通路中也表现出显著富集，IL6、ICAM1和CD4是PPI网络的关键枢纽蛋白。
而在所有被发现与社会隔离或孤独相关的蛋白质中，90.2%的蛋白质与死亡率有关，超过50%的蛋白质与2型糖尿病、心血管疾病和卒中有关，6.6%与痴呆症有关，GDF15是与2型糖尿病之外4种疾病和死亡风险增加有关的主要蛋白质。
孟德尔随机化分析
孟德尔随机化分析得到了5种与孤独具有因果关系的蛋白质（GFRA1、ADM、FABP4、TNFRSF10A和ASGR1），其中4种蛋白质与岛叶、尾状核和额叶皮质等大脑区域的体积显著相关，这些区域涉及情绪调节、社会交互等功能。
分析这些蛋白质与健康结果之间的潜在中介作用，所有5种蛋白质均显著介导孤独感与心血管疾病、卒中和死亡率之间的关联，ADM是将孤独与各种健康结果相关联的主要介质，解释了8.3%的心血管疾病、4.4%的痴呆、7.8%的卒中和16.3%的死亡率结果。
研究意义
这是描述与社会隔离和孤独相关的最全面的血浆蛋白质组学特征研究，有助于弥合社会关系与疾病发病率和死亡率之间的关系。研究结果再次强调了社会关系在保持健康方面发挥着非常重要的作用。
本文原文来自澎湃号