洛尔类药物的带头大哥——普萘洛尔的前生今世

洛尔类药物的带头大哥——普萘洛尔的前生今世

洛尔类药物作为β肾上腺素受体阻断药，在心血管疾病治疗中占据重要地位。其中，普萘洛尔作为首个应用于临床的洛尔类药物，其研发历程充满偶然与创新。本文将跟随其研发者詹姆斯·布莱克的脚步，探索普萘洛尔从理论假设到临床应用的“前生今世”。

α受体与β受体的假说

1948年，美国乔治亚州医学院的R.阿尔奎斯特（Raymond P Allquist）提出了一种假说，他认为在体内存在两种肾上腺素受体，并将其命名为α受体和β受体。他认为在不同组织存在不同的肾上腺素受体，从而介导了不同的生理效应，将介导血压升高的称为 α-受体，而介导心跳过速的称为β-受体。但是由于理论过于新颖，以至于提出后的十年，都没有引起人们足够的重视。

“内在拟交感活性”

第二次世界大战结束不久，格拉斯哥大学的年轻讲师布莱克（James Black，1924-2010）受聘成为了ICI（英国帝国化学工业集团）的首批药物研究员。

阿尔奎斯特提出的“双受体理论”给了布莱克一个重要启发。他认为，基于上述理论，抑制β-受体的活性可使心脏的收缩速度下降，心率降低，使心脏对运动或应激的反应减弱，实现治疗相关心脏病的目的。为此，他先后花了整整十年时间来弄清一个问题——肾上腺素和去甲肾上腺素是怎样与受体结合的？结合之后又是怎样进行化学信息传递的？

在漫长的研究过程中，他提出了“内在拟交感活性”（intrinsic sympathom-
imetic activity，ISA）这一概念，即某些β受体阻断药与β受体结合后，除了能够阻断受体外，还对β受体有部分激动作用。但是由于这种作用较弱，通常被其β受体阻断作用所掩盖。

但如果事先给予实验动物利血平以耗竭体内儿茶酚胺（通常，儿茶酚胺是指多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素），使药物的β受体阻断作用发挥不出来的话，再用具有“内在拟交感活性”的β受体阻断药，那么，激动β受体的作用就表现出来了——心率加快，心排血量增加等。

合成普萘洛尔

直到1962年，布莱克和他的同事们成功地合成了第一个β受体阻断剂——丙萘洛尔，但是很遗憾，丙萘洛尔能使小鼠产生胸腺瘤，不能用于临床。

但布莱克毫不气馁，又合成出来了另外一个新药——普萘洛尔，别名又称心得安。心得安不仅比丙萘洛尔更为有效，而且避免了小鼠的致癌现象，还没有“内在拟交感活性”。用药后，可使心率减慢，心肌收缩力和心排出量降低，冠脉血流量下降，心肌耗氧量明显减少，血压下降。此后，越来越多的研究证实，普萘洛尔在治疗心绞痛和心动过速方面有重要疗效。

获得诺贝尔奖

普萘洛尔的出现，不仅改变了心绞痛的治疗局面，还大力推进了β-受体阻滞剂的生理学研究和相关心血管药物的研究和开发。因为在β-受体阻滞剂领域的杰出贡献，布莱克于1988年获得了诺贝尔生理学或医学奖。美国心脏病协会主席克莱德·杨西对其评价说：“因为普萘洛尔的发现，数百万病人轻松地就得到了β-受体阻滞疗法带来的帮助，他们的生活质量因此得到显著提高”。β-受体阻滞剂的发现是少有的几个能拥有“里程碑”称誉的成就之一。