氯吡格雷+阿司匹林个性化用药：从病例到基因检测

氯吡格雷+阿司匹林个性化用药：从病例到基因检测

一位因急性心肌梗死接受PCI手术的患者，在使用阿司匹林和替格瑞洛进行抗血小板治疗时，对为何需要进行氯吡格雷基因检测感到疑惑。这一案例揭示了药物基因检测在个性化医疗中的重要性，特别是对于氯吡格雷和阿司匹林这类常用的心血管疾病治疗药物。

氯吡格雷的作用机制与临床应用

氯吡格雷（硫酸氢氯吡格雷）属于硫代吡啶家族，是一种抗血小板聚集药物。其活性代谢产物是一种二磷酸腺苷（ADP）受体阻断剂，通过与血小板膜表面ADP受体不可逆结合，阻止纤维蛋白原与糖蛋白受体 GP Ⅱb/Ⅲa 的结合，从而抑制血小板聚集。氯吡格雷是目前使用最广泛的抗血小板药物之一，尤其在急性冠脉综合征和PCI术后，联合阿司匹林已成为临床治疗的标准方案。

氯吡格雷抵抗与基因检测的重要性

研究表明，超过30%的患者会发生氯吡格雷抵抗事件，即使服用氯吡格雷，仍可能有患者发生支架内血栓形成、再发心肌梗死等心血管不良事件。产生个体差异的原因包括患者的依从性、冠心病危险因素（如肥胖、糖尿病、吸烟）以及药物之间的相互作用等因素，其中基因多态性起着重要作用。

氯吡格雷的药代动力学

氯吡格雷是一个前体药物，需要经过肝脏的酶代谢才能成为活性产物。在小肠吸收进入循环系统后，约85%的药物会被酯酶水解为无活性的羧酸衍生物，而15%的药物通过肝脏中的细胞色素酶代谢成活性产物。细胞色素 P450 酶体系中的多种酶参与氯吡格雷的活化，其中CYP2C19作为关键酶对氯吡格雷的活化至关重要。

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷疗效

CYP2C19基因突变位点有很多。目前，在已发现的CYP2C19 25个突变等位基因中，至少有10个造成了酶活性的改变。遗传药理学和药物基因组学数据库中显示氯吡格雷临床注释证据等级较高的基因位点有CYP2C19*1、*2、*3、*4、*5、*6、*7、8、10、17等，其中1、2、3 和17 在中国人群中所占的比例比较稳定并且较高。CYP2C19 基因野生型为1/1 型，中国人群中较常见的等位基因型为2 （rs4244285 G>A）、3 (rs4986893 G>A)和 17 (rs12248560 C>T)。其中17可引起 CYP2C19 基因编码的酶活性增强，使得氯吡格雷代谢速度加快，氯吡格雷活性物质的血药浓度升高，抑制血小板聚集作用增强，易发生出血风险；CYP2C192和CYP2C193导致的CYP2C19酶失活，会使编码蛋白降低甚至丧失活化氯吡格雷的能力，使得氯吡格雷代谢速度减慢，氯吡格雷活性产物减少，抑制血小板聚集作用减弱，即产生氯吡格雷抵抗现象，从而引起较高的支架血栓等心血管事件发生风险。中国人群中2、*3、*17等位基因频率分别为32.4%和5.8%、0.4%。

氯吡格雷个体化用药

通过检测CYP2C19基因的基因型，可以判断患者代谢速率类型，根据基因多态性将 CYP2C19 代谢表型分为：超快代谢型（UM）、快代谢型（EM）、中间代谢型（IM） 和慢代谢型（PM）。医生需根据患者CYP2C19的代谢表型，同时评估患者的出血/血栓风险、疾病状态、器官功能等，给予酌情增减剂量或者换用其他抗血小板药物的建议。

阿司匹林的作用机制与抵抗现象

阿司匹林是临床常用的抗血小板药物，通过抑制血栓素A2（TXA2）的生成来发挥抗凝作用。然而，部分患者存在阿司匹林抵抗现象，即服用阿司匹林后仍出现心血管事件。造成这种“抵抗”的原因包括临床因素、细胞因素、生理因素和遗传因素等。其中，遗传因素是药物反应个体差异的重要影响因素，抗血小板药物相关基因多态性的检测，可以为抗血小板药物的疗效和不良反应预测提供依据，指导临床合理用药。

个体化用药建议

检验人员根据基因型检测结果，综合分析，最终给出患者阿司匹林抵抗和抗凝效果的评价结果：不抵抗，抗血小板凝集效果好，或抵抗，抗血小板凝集效果差。如果检测结果显示，阿司匹林较容易出现抵抗，抗血小板凝集效果较差，建议更换替代药物进行治疗或采用联合用药进行治疗；由于阿司匹林在心脑血管疾病中预防使用的普遍性，若无可替代药物，建议持续重点监测潜在阿司匹林抵抗风险个体的心脑血管疾病进展状况。阿司匹林抵抗的内在机制是非常复杂的，基因多态性只是其中之一。而且与阿司匹林抵抗相关的基因多态性位点有许多，这些基因之间也相互影响。因此阿司匹林基因检测结果，只能给临床应用阿司匹林提供一个参考，具体用药策略的调整还需要临床医务人员对患者整体进行评估，个体化的指导患者用药。