浙大胡海岚团队揭示氯胺酮快速抗抑郁新机制

浙大胡海岚团队揭示氯胺酮快速抗抑郁新机制

近年来，关于氯胺酮（Ketamine）的快速而强大的抗抑郁效应的研究被认为是精神健康领域最重要的进展之一。鉴于氯胺酮具有快速且显著的抗抑郁活性，神经科学领域面临的一大挑战是理解其直接作用于大脑的具体靶标。

2024年8月9日，浙江大学胡海岚研究团队在国际顶尖杂志Science上发表了“Brain region–specific action ofketamine as a rapid antidepressant”，揭示了氯胺酮作为快速抗抑郁剂的脑区特异性作用。

本文研究了快速抗抑郁药氯胺酮在大鼠模型中的作用机制，发现其对大脑特定区域的作用具有高度选择性。通过比较抑郁样状态下的LHb（外侧缰核）神经元和海马CA1区神经元对氯胺酮的反应，研究人员揭示了氯胺酮如何通过特异性地阻断NMDAR来影响大脑功能。给予氯胺酮后，仅在抑郁样状态下，LHb神经元的NMDAR电流受到显著抑制，而CA1区神经元不受影响。此外，LHb神经元的自发活动和NMDAR储备池大小是决定其对氯胺酮敏感性的因素之一。条件性NR1基因敲除在LHb中可阻止氯胺酮的抗抑郁效果，说明NMDAR在LHb可能是氯胺酮快速抗抑郁作用的直接靶点。这项研究不仅增加了对氯胺酮作用机制的理解，也为设计更精确有效的抑郁症治疗方法提供了新思路。

图一 在抑郁样症状的小鼠中，注射氯胺酮抑制了LHb神经元中的NMDA电流

作者运用经典抑郁模型慢性束缚应激（CRS）进行抑郁造模，然后给小鼠注射生理盐水或氯胺酮，并随后测量LHb和海马CA1神经元中的NMDA受体介导的突触电流，氯胺酮注射后一小时进行全细胞膜片钳记录。基于它们的时间特性，从生理盐水和氯胺酮注射的小鼠中分离出NMDA受体和AMPA受体介导的兴奋性突触后电流（分别为NMDAR-eEPSCs和AMPAR-eEPSCs）。在CRS小鼠的LHb神经元中，注射氯胺酮后显示出NMDAR-eEPSCs的幅度在一系列刺激强度上明显降低。分析显示，NMDA受体的必需亚单位NR1在氯胺酮处理后的LHb中的表面水平没有变化，表明NMDAR-eEPSCs的抑制不太可能是由NMDA受体内吞引起的。AMPAR-eEPSCs的幅度虽然呈现出增加的不明显趋势，但在生理盐水和氯胺酮处理的组之间没有差异。相应地，在氯胺酮给药后，CRS小鼠的LHb神经元中NMDA/AMPA比率显著降低。相比之下，氯胺酮并没有减少CA1中PYR神经元的NMDAR-eEPSCs。结果表明，在CRS小鼠腹腔注射氯胺酮1小时后，NMDAR-eEPSCs在LHb中被特异性抑制，而在海马CA1 PYR神经元中没有。

图二 在抑郁样症状的小鼠中，注射氯胺酮迅速抑制了LHb的活动

为了理解氯胺酮作为快速抗抑郁剂的脑部区域特异性作用，作者比较了抑郁样小鼠中LHb和海马CA1区域的神经活动。作者记录了CRS小鼠LHb的239个神经元和CA1锥体神经元的自发神经活动。LHb神经元的自发放电率（FR）是海马CA1中PYR神经元的6.3倍。LHb中的每秒爆发的尖峰数量甚至更高，是海马CA1中的8倍。作者监测了CRS小鼠注射氯胺酮后体内神经活动的变化，并研究了其效应。在LHb注射氯胺酮后0至10分钟内，FR和爆发性FR都迅速受到抑制，这种抑制至少持续了1小时。在CA1，药物注射后1小时内，这两种比率都没有显著变化。

图三 氯胺酮在特定脑区的作用机制模式图

总结

该研究阐述了为什么全身性给予氯胺酮能够特异地阻断LHb神经元中的NMDAR，而不是海马区CA1锥体神经元中的NMDAR，在抑郁样小鼠中的原因。这种区域特异性取决于氯胺酮作为通道阻滞剂的使用依赖性特性、局部神经活动以及NMDAR的胞外储备池大小。LHb神经元的基础活动水平较高，而海马区CA1锥体神经元的基础活动水平较低。因此，在给予氯胺酮后，LHb神经元中的NMDAR更有可能处于开放状态，更容易受到氯胺酮的阻断。LHb神经元具有较小的胞外NMDAR储备池，这意味着它们从氯胺酮的阻断中恢复得较慢。相反，海马区CA1锥体神经元具有较大的胞外NMDAR储备池，这使得它们能够更快地从氯胺酮的阻断中恢复。这些结果揭示了氯胺酮能够以特定脑区和抑郁状态依赖的方式在体内阻断NMDAR。氯胺酮作为NMDAR阻滞剂的使用依赖性特性，结合局部脑区的特性，决定了LHb是氯胺酮作用的主要脑区靶标。这一发现为理解氯胺酮抗抑郁作用的复杂结果提供了更统一的理解，并有助于设计更精确和有效的抑郁症治疗方法。

文章来源
DOI: 10.1126/science.eado7010