靶向治疗新突破：C5补体抑制剂为重症肌无力治疗注入全新动力
靶向治疗新突破：C5补体抑制剂为重症肌无力治疗注入全新动力
重症肌无力（MG）是一种发生在神经肌肉接头处的自身免疫性疾病，其特征为波动性无力和易疲劳性。近年来，针对补体系统的高特异性靶向药物成为MG治疗的重要研究方向。本文将介绍C5补体抑制剂在MG治疗中的应用现状和最新研究进展。
补体系统与MG发病机制
补体系统是先天免疫系统的重要组成部分，包含30多种可溶性血浆和体液蛋白，以及细胞受体及控制蛋白。其核心功能包括溶解杀伤外源微生物、清除凋亡的宿主细胞、清除循环中的免疫复合物及参与炎症反应等，并通过辅助T/B淋巴细胞活化参与适应性免疫反应。正常情况下，补体系统的激活和调节的各个环节都受到调节蛋白的精细调控，当这种激活和调节之间的平衡被破坏，补体系统失调而攻击自身细胞，就会导致免疫性疾病。
在乙酰胆碱受体（AChR）阳性的MG中，补体可被AChR抗体（主要是IgG1和IgG3亚型）激活。这些抗体与AChR结合后，能够与C1q相互作用，进而启动经典补体途径的级联反应，这一过程最终导致C5转化酶的形成，并产生膜攻击复合物（MAC）沉积于突触后膜，导致神经肌肉接头功能破坏，神经肌肉传递受损，从而表现为肌无力。因此补体通路尤其C5补体是MG治疗的重要靶点。
近年来，多种靶向C5补体抑制剂先后在美国、日本及欧盟等地获批用于MG的治疗。目前MG领域获批的C5补体抑制剂有多肽Zilucoplan、依库珠单抗和瑞利珠单抗。其中Zilucoplan是全球首个皮下注射补体C5抑制剂，也是截止目前唯一可自行给药的gMG靶向疗法。
C5补体抑制剂的临床疗效
在MG的治疗领域，C5补体抑制剂的研究已经取得了显著进展，为患者带来了新的治疗希望。随着一系列临床试验数据的陆续公布，这种新型疗法的有效性和安全性得到了进一步验证。
症状改善
在Ⅲ期临床研究中，Zilucoplan、Ravulizumab和依库珠单抗这三种C5补体抑制剂在治疗1周后均观察到MG日常生活活动量表（MG-ADL）评分的改善。具体来看，Zilucoplan治疗12周后，MG-ADL评分、MG定量评分（QMG）和MG复合量表（MGC）评分相比基线平均降低4.39分、6.19分和8.62分，MG-ADL应答率（MG-ADL评分降低≥3分的患者比例）达到73%，QMG应答率（QMG评分降低≥5分的患者比例）也达到了58%。Ravulizumab治疗26周后，MG-ADL评分和QMG相比基线平均降低3.1分和2.8分，MG-ADL应答率达到56.7%，QMG应答率达到30%。依库珠单抗治疗26周后，MG-ADL评分、QMG和MGC评分相比基线平均降低4.2分、4.6分和8.1分。上述数据表明C5补体抑制剂能够迅速缓解MG患者的症状，提高患者生活质量。
图1 C5补体抑制剂快速降低MG-ADL评分
图2 C5补体抑制剂对Neuro-QoL疲劳评分的改善作用
早期治疗效果
MSE是一种可量化的患者自评的MG治疗目标评估方式，目前被多项临床药物试验用作评估药物治疗MG的结局指标。最新的Ⅲ期临床研究结果显示，Zilucoplan在治疗12周后，14%的患者达到MSE。同样地，依库珠单抗治疗26周后，21.4%的患者达到MSE。这一发现进一步证实了C5补体抑制剂在改善MG患者症状方面的疗效。
图5 C5补体抑制剂首个治疗期末达到MSE的患者比例
早期使用C5补体抑制剂对改善MG症状有潜在益处，在2024年AAN会议上，一项回顾性观察性研究对50例诊断为gMG的患者进行了分析。研究结果显示，早期使用依库珠单抗组在MG-ADL评分均改善≥2分的患者比例显著高于晚期使用依库珠单抗组 (100% vs 61.1%, p=0.016)，此外，早期使用依库珠单抗组在第26周达到MSE (42.9%)和MM状态(78.6%)的患者比例也明显高于晚期使用依库珠单抗组。这一发现强调了早期启动C5补体抑制剂治疗在改善gMG患者症状和功能状态方面的重要性。
图6 早期使用C5补体抑制剂MG-ADL评分改善程度更高，MSE和MM比例更高
Zilucoplan的长期疗效与安全性
Zilucoplan是一种靶向C5的多肽片段，具有双重作用机制。一方面，Zilucoplan通过高亲和力与C5结合，有效抑制C5转化酶的活性，从而阻止C5裂解成C5a和C5b，另一方面，Zilucoplan通过与C5b结合，阻断了C5b与C6的相互作用。这一双重作用机制有效地防止了末端MAC的形成，有效阻止补体级联反应，减少了对神经肌肉接头的损害。作为多肽类C5抑制剂，Zilucoplan在给药方式上也具有显著优势。在接受血浆置换或免疫球蛋白挽救性治疗时，患者无需额外补充注射Zilucoplan，简化了治疗流程。此外，Zilucoplan采用自我皮下注射的方式给药，极大地提高了用药的便捷性。
RAISE研究是Zilucoplan的关键Ⅲ期临床研究，结果显示，Zilucoplan组从治疗第1周就出现了MG-ADL评分的迅速降低，且显著降低持续至12周，至治疗12周时QMG、MGC和MG-QoL15r评分也均有显著改善。该研究证明，Zilucoplan对AChR抗体阳性的gMG患者有显著的改善效果。为了进一步评估Zilucoplan治疗gMG的长期安全性和有效性，研究人员招募了34例完成Ⅱ期临床研究（NCT03315130）和166例完成Ⅲ期RAISE研究（NCT04115293）的合计200例AChR-gMG成年患者，进行了RAISE-XT多中心开放标签的扩展研究。
其中关于RAISE-XT研究的60周事后分析结果在2024年EAN大会上报道，在这项研究中，经Zilucoplan治疗在12周时应答的患者，在开放标签扩展研究期间（OLE）至60周持续维持高应答率：第13～60周期间，MG-ADL应答率达88.1%～96.9%，QMG应答率达90.7%～96.1%。此外，经Zilucoplan治疗在12周时无应答的患者，治疗至14周时近半数实现应答。这提示长期使用Zilucoplan的潜在获益。
图7 12周时应答的患者，OLE期间MG-ADL和QMG应答率变化
图8 12周时无应答的患者，OLE期间MG-ADL和QMG应答率变化
关于RAISE-XT研究的96周中期分析结果则最早在2024年AAN大会上公布。结果显示，从安慰剂转换Zilucoplan的患者，MG-ADL评分在第1周迅速改善。汇总数据显示，MG-ADL评分持续改善至第24周，并维持相似水平至第96周。
图9 截至96周，MG-ADL评分变化趋势
随着治疗时间的延长，MG-ADL和MSE的应答率均呈现出持续上升的趋势。在24~96周的治疗期间，MG-ADL应答率始终维持80%以上，同时，MSE应答率也呈现出快速增长的态势，并在整个治疗期间持续提升，至96周时达到了48.2%。这一数据表明，随着治疗时间的延长，患者的症状得到了更有效的控制，生活质量得到了显著改善。
图10 24~96周治疗期间，MG-ADL和MSE的应答率
安全性结果方面，中期分析结果显示，200 例患者接受Zilucoplan治疗时长的中位数（范围）为1.8（0.11～5.1）年，其中未发生与治疗相关的患者死亡事件，最常见的治疗期间不良事件（TEAEs）为COVID-19（32.0%）、MG恶化（29.0%）和头痛（20.0%）。研究者认为，Zilucoplan 具有良好的安全性，长期耐受性良好。
RAISE-XT研究的结果进一步验证了Zilucoplan长期治疗的高应答率以及多维度、持续性改善效果，该研究结果为Zilucoplan在MG治疗领域积累了更多循证依据和治疗信心。
结语
MG是一种需要长期管理的自身免疫性疾病，NMJ的补体破坏被认为是重要的致病因素。在MG的治疗领域，针对C5补体抑制剂的研究已经取得了显著进展，为患者带来了新的治疗选择。Zilucoplan是一种新型多肽类C5补体抑制剂，具有双重作用机制，可快速缓解MG症状，长期治疗可维持症状控制，持续提高MSE应答率，安全耐受性良好，同时其皮下注射的方式更符合患者偏好，利于提高长期治疗依从性。随着对C5补体抑制剂的进一步研究和应用，相信MG患者将能够获得更加有效和个性化的治疗选择。