ADC详解系列第一期——靶点篇

ADC详解系列第一期——靶点篇

ADC（Antibody-Drug Conjugates），全称“抗体偶联药物”，是一类抗体、连接头和细胞毒性药物组成的靶向药物，以单克隆抗体为载体将细胞毒药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中，兼具传统化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。
理想的ADC药物在血液循环中保持稳定，精准到达治疗目标，并最终在目标附近（如癌细胞）释放细胞毒性有效载荷。为了使ADC药物实现理想的疗效和安全性，在构建ADC时需要综合考虑五大核心要素：靶点、抗体、连接子、毒素和偶联方式。

图1. ADC药物的结构和特性

ADC作用机制始于与靶细胞的结合，肿瘤细胞上表达的靶抗原是ADC药物识别肿瘤细胞的指导方向，而且ADC药物与抗原结合后，还要能够被细胞内吞，在肿瘤细胞内转运和降解。因此，选择合适的靶点是ADC的首要考虑因素之一。

理想的靶点应具备以下特点：

（1）组织特异性强：为了降低脱靶毒性，靶向抗原应仅表达或主要表达在肿瘤细胞中，在正常组织中低表达或不表达。例如，与正常细胞相比，某些肿瘤中HER2的表达大约高出正常细胞100倍；

（2）抗原稳定性高：为避免肿瘤靶向性降低和安全性问题，靶向抗原应是表面（或细胞外）抗原，而不是细胞内抗原，且靶抗原应当是非分泌的，以避免被循环系统识别；

（3）抗原高效内化：理想的靶抗原在与相应抗体结合后能够内化，使ADC药物进入癌细胞，通过适当的细胞内运输途径和释放细胞毒性有效载荷。

目前获批ADC药物针对的靶抗原通常是癌细胞过表达的特异性蛋白，包括实体瘤中靶点HER2、Trop2、Nectin4和EGFR，以及血液恶性肿瘤靶点CD19、CD22、CD33、CD30、BCMA和CD79b。在肿瘤学和免疫学基础研究的推动下，ADC靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶标（如在基质和脉管系统）。

表1. 上市ADC药物靶点

自第一个ADC药物Mylotarg®（gemtuzumab ozogamicin）于2000年获得FDA批准以来，截至2024年，目前全球共有14款ADC药物获批用于血液系统恶性肿瘤和实体瘤。这14款ADC药物对应12个靶点，分别为HER2、CD22、BCMA、CD33、CD30、CD79b、Nectin-4、EGFR、CD19、TissueFactor（TF）、FRα和Trop2。

图3. 全球在研ADC靶点分布（排名前20位）

据统计，全球有800多款ADC药物处于不同研发阶段，ADC药物的热门靶点有HER2、Trop2、EGFR、c-Met、B7-H3、HER3、Nectin-4、CLDN18.2、PDL1等多个成熟的靶点。

图4. 肺癌ADC药物靶点概述

ADC药物在肺癌领域中的探索主要针对HER2，HER3，Trop2，MET，CEACAM5，B7-H3等靶点（图4），并展现出了极大的应用潜力。

1. HER2靶点

HER2是一种受体酪氨酸激酶（RTK），被认为是非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗靶点。由于HER2比其他HER家族成员更不容易发生内化和降解，这些成员表现出更高的受体转换，因此它可以在细胞膜上保持较长时间的活化，代表了ADC研发理论的理想靶点。

2. HER3靶点

HER3是RTK HER家族的另一个成员，通常在NSCLC中表达（高达83%）。HER3异源二聚化是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的一种机制，通过增强HER3依赖性致癌信号激活发挥作用。

3. Trop2靶点

Trop2是上皮细胞粘附分子（EpCAM）家族的跨膜糖蛋白，在多数肿瘤中表达，但偶尔在正常组织中表达。

4. CEACAM5靶点

癌胚抗原相关细胞黏附分子（CEACAMs）是一类细胞表面糖蛋白家族。CEACAM5在几种肿瘤类型中有选择性地表达，包括肺癌。

5. MET靶点

MET是肝细胞生长因子的酪氨酸激酶受体，在NSCLC中，MET过表达约有30%-50%，而MET扩增（1.5%）或MET外显子14跳跃突变（3%）是主要致癌驱动因素。

6. B7-H3靶点

B7-H3（又称CD276）是B7家族蛋白重要的免疫检查点分子，其配体尚不明确，在癌细胞中高度表达。

在肺癌领域，除上述靶点外，EGFR、AXL、PVRL4等其他靶点，也都在临床开发中。

表2. 肺癌临床研发中ADC药物的靶点汇总

综上所述，ADC赛道的竞争日趋白热化，靶点布局同质化问题严重，大多靶点都处于临床疗效验证阶段。如何从技术、适应症等不同维度优化靶点选择，差异化靶点优势，是今后探索的方向。

下期预告

ADC详解系列第二期——抗体篇

参考文献：

[1] Fu Z, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93

[2] https://www.pharmcube.com/ (医药魔方)

[3] Passaro A, Jänne PA, Peters S. Antibody-Drug Conjugates in Lung Cancer: Recent Advances and Implementing Strategies. J Clin Oncol. 2023 Jul 20;41(21):3747-3761. doi: 10.1200/JCO.23.00013. Epub 2023 May 24.