天然产物结构改造与优化：三个成功案例解析
天然产物结构改造与优化：三个成功案例解析
1981-2019 年，共有约 1881 种具有治疗效果的小分子药物被批准上市，其中 46% 来源于未经修饰的天然产物或其衍生物。但由于提取和识别有生物活性的天然产物比较困难，而未经改构的天然产物通常具有次优属性，所以需要对天然产物对结构进行修饰或优化，从而得到药物先导化合物甚至药物本身。**
通过开发全合成方法进行化学衍生，或者以天然产物作为引入化学修饰的起点进行半合成，以及通过生物合成工程方法都可以进行天然产物优化(图 1)。
图 1. 天然产物的优化流程
天然产物的核心骨架还可以提供经过生物学验证的、含多种官能团的结构框架。受生物活性天然产物的启发，天然产物类似物与天然产物具有相同的化学空间，非常适合探索和促进对生物学通路的理解。
那么，天然产物结构改造/优化有哪些实际案例呢？小 M 在这里跟大家分享一些近期通过天然产物改构实例。
融合天然产物和合成分子的部分结构特性，增强 RXR 激动剂的效力
视黄醇X受体(RXRs)是一种由配体激活转录因子，参与例如细胞分化和细胞凋亡的调节。内源性维生素 A 衍生的 RXR 配体和天然产物 RXR 激动剂缬草酸都含有丙烯酸片段，以和结合位点的精氨酸形成关键的离子键。
为了模拟和利用这种天然配体作用模式，研究人员尝试探索该片段与合成 RXR 激动剂的骨架融合，进一步优化以改进目前 RXR 激动剂存在的特异性不足和物理性质差。
图 2. RXR 激动剂的优化流程
作者首先尝试将天然产物的丙烯酸片段与其他合成RXR 激动剂的骨架融合，发现和奥沙普秦骨架的融合尤为成功，基于丙烯酸的 PAINS 特性，进一步对丙烯酸片段进行电子等排，发现反式环丙烷取代烯烃的最有潜力。
作者在先前的研究中发现将Oxaprozin的苯基替换为3,5-三氟甲基取代苯基可以将RXR的激动活性提高到几十纳摩尔级别，所以进一步将 3,5-三氟甲基取代苯基片段拼接到新的骨架上，得到 rac-27,最终 rac-27 表现出前所未有的活性和选择性(图 2)。
简化天然产物结构，通过全合成进行 SAR 研究，获得高活性和低毒性的 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂
Dysoxylactam A(DLA)是从一种从药用植物中提取的含有 6 个手性中心的 17 元大环酯肽，可以抑制 P-gp 转运蛋白的功能，而不是减少 P-gp 蛋白的表达，并显著逆转 P-gp 介导的多药耐药性(MDR)，该研究团队首先通过 23 步的反应合成该分子，收率为 23.2%。进一步对结构进行简化以获得更多的 SAR 信息。
图 3. Dysoxylactam A 的发现和优化流程
如图 4，首先用氨基酸和氨基醇片段替换以简化合成难度，基于简化的骨架可以尝试替换不同的 R1 和 R2 基团，以获得活性最优的组合，结果显示氨基醇类骨架较优，基于该骨架对 R3 基团做进一步的探索，同时对环的大小也做了不同的尝试，最终发现最优分子cmpd 56。
图 4. Dysoxylactam A 的改构过程
保留天然产物关键骨架，替换 R 基因以及对骨架上的原子做微调，以找到最优分子
双特异性酪氨酸磷酸化调控激酶 (DYRKs) 和 cdc2 样激酶 (CLKs) 是两个密切相关的蛋白激酶家族，它们调控许多细胞活动，如细胞内信号传导、神经功能、细胞分裂和细胞死亡、DNA 损伤修复等等。Leucettinib-21 作为 DYRK/CLK 激酶抑制剂，可以纠正唐氏综合症小鼠模型 Ts65Dn 的记忆障碍，目前已进入临床 I 期。
图 5. Leucettinibs 的合成途径
Leucettinib-21 的设计灵感来自海绵天然产物 Leucettamine B。在基于 50,000种低分子量 (LMW) 杂环化合物库寻找 DYRK1A 抑制剂时，研究人员筛选出 Leucettamine B 是一个苗头分子，保留该天然产物核心骨架，如图 5，基于3类反应合成了超过 670 个 Leucettinibs 系列化合物，最终基于多维参数评估，如合成难度，化学和代谢稳定性，活性，选择性以及口服生物利用度，多种药理学性质以及体内和体外安全性，最终选择 Leucettinib-21 进入临床。
非常值得一提的地方是，研究还发现，Leucettinib-21 和 Iso-Leucettinib-21 的活性差异巨大(图 6)。
图 6. Leucettinib-21 和 Iso-Leucettinib-21 活性
研究人员对 Leucettinib-21 和 DYRK1A 的相互作用模式进行分析(图 7)，基于 DYRK1A 共晶结构(PDB：4AZE)进行建模，Leucettinib-21 作用于 DYRK1A 的正构 ATP 结合口袋，苯丙噻唑的氮原子和 LEU-241 的氢键作用很强，距离为 2.1 Å。iso-Leucettinib-21(氮和硫原子颠倒)显然无法和 LEU-241 形成该氢键作用。
图 7. Leucettinib-21 和 DYRK1A 相互作用模式图
以上，小 M 和大家探讨了一些天然产物的改构策略，希望可以抛砖引玉，给大家带来一些天然产物的改构方面的灵感~
另外，构建以天然产物为模板的化合物库，能够为高通量药物筛选提供大量含有丰富结构多样性的化合物。