质子FLASH治疗：剂量率与分次剂量对小鼠急性皮肤毒性模型的影响（下）
质子FLASH治疗：剂量率与分次剂量对小鼠急性皮肤毒性模型的影响（下）
【导读】：本文详细介绍了质子FLASH治疗技术的最新研究进展，探讨了剂量率与分次剂量对小鼠急性皮肤毒性模型的影响。研究发现，FLASH效应的诱导与剂量率、剂量分割次数等因素密切相关，为临床应用提供了重要参考。
FLASH治疗是一种新型放射治疗技术，其特点是以超高剂量率（大约是常规剂量率的1000倍）递送辐射剂量。这种治疗方式最初在2014年由Favaudon等人提出，他们在电子束实验中发现，尽管剂量率极高，但对正常组织的损伤却显著减少，而对肿瘤的治疗效果没有改变。目前对于FLASH效应的诱导和程度的影响因素尚未完全阐明。文献表明，剂量率和整体治疗次数是引发FLASH效应的关键参数，但剂量率相关定义、最优剂量率及治疗次数及模式仍有待明确。
先前的研究表明，质子FLASH对于小鼠正常组织的急性和晚期损伤有保护效应，而肿瘤控制并未因增加的剂量率而受影响。这些研究通过完整的剂量反应曲线，使得正常组织保护因子（即FLASH因子）的量化成为可能。进一步的研究使用相同的模型来明确放疗照射的时间结构如何影响FLASH效应，并评估重扫描（repainting）和分次照射对FLASH效应的影响。该研究的结果近期发表在红皮杂志International Journal of Radiation Oncology·Biology·Physics上。上一期介绍了研究设计及结果部分，详情请见《质子FLASH治疗：剂量率与分次剂量对小鼠急性皮肤毒性模型的影响（上）》，本期带来讨论部分。
讨论
本研究的目标是探讨使用笔形束质子治疗时FLASH效应的剂量率依赖性，以及将剂量微分割的影响。结果表明，诱导FLASH效应的剂量率依赖于试验终点的剂量敏感性。此外，将总剂量分割成更多次照射会削弱FLASH效应。
评估小鼠腿部皮肤急性毒性的剂量率反应显示，没有明显的剂量率阈值可以诱导FLASH效应。相反，FLASH效应在所有剂量率范围内都被观察到，并且高度依赖于毒性水平的剂量敏感性。这意味着在较低D50（引起50%动物毒性的剂量）的毒性水平上，需要更高的剂量率才能观察到组织保护，而在较高D50的毒性水平上，即使在最低剂量率（从2到5.6 Gy/s）下，也已经观察到毒性降低。因此，根据所使用的剂量和终点，即使是剂量率的轻微增加也可能导致严重毒性的显著降低。对于临床实施和FLASH治疗计划优化，这可能意味着将低剂量率提高到中等剂量率比将高剂量率进一步提高更为有利。
通过引入重扫描改变剂量递送的时间结构，同时保持射野剂量率恒定，会导致剂量率-反应曲线整体向右移动，这意味着需要更高的剂量率才能诱导FLASH效应。
根据试验终点，当前数据表明，对于所使用的剂量，最大FLASH效应出现在60-80 Gy/s（射野剂量率），该剂量率为我们临床质子设施的极限。这一结果得到了基于氧增强比（OER）加权生物剂量的通用数学模型结果的支持。然而，为了验证这一现象的稳定性，使用更高剂量和更高剂量率的电子束FLASH的比较实验可以有助于证明是否能够获得更大的FLASH效应。作为FLASH效应背后的机制，氧耗竭理论受到广泛争议，因为某些分析表明，实际氧耗竭程度极小而无法达到放射保护水平。
对于当前试验终点，本研究的数据亦表明，FLASH效应可以在低至低于1 Gy/s的射野剂量率下观察到，这低于迄今为止所报告的水平（其中40 Gy/s的阈值经常被提及）。这指向了FLASH研究中参考CONV剂量率的重要性。在先前的一项旨在量化FLASH效应研究中，所使用的CONV剂量率为0.37 Gy/s，本研究发现FLASH因子为1.44-1.58。如果使用了更高的CONV剂量率，观察到的FLASH因子会更低。在本研究中，无论是有还是没有重扫描，在5.6 Gy/s的剂量率下都观察到了FLASH效应，其总治疗时间为7秒。这对于FLASH的潜在临床使用令人鼓舞，因为FLASH治疗可以扩展至数秒内完成。
本研究的数据表明，剂量率效应取决于剂量率和终点的剂量敏感性，表明对于不同的这些因素组合，可能会得出不同的结论。这表明在基于单一剂量和单一终点的研究上得出关于剂量率效应的任何结论时需要小心。这可以解释先前两项研究中观察到的FLASH效应的差异，这两项研究分别使用了10 Gy全脑照射后2个月的认知水平（recognition ratio）和11.2或12.5 Gy全腹照射后3.75天的肠隐窝存活率作为终点。在第一项研究中，观察到在平均剂量率30 Gy/s时诱导了FLASH保护效应，而在100 Gy/s时观察到最大FLASH效应。而在另一项研究中，平均剂量率至少为280 Gy/s才能对隐窝存活产生显著的FLASH保护效应，最高保护在最高剂量率下使用单脉冲传递时发现。
为了进一步研究时间结构影响并模拟分次照射的效果，本研究使用相同的总剂量以1到6次的不同分次进行并保持剂量率恒定。研究观察到，将总剂量分成2次照射会削弱FLASH效应，将剂量分成超过3次照射消除了FLASH效应。对于具有较高D50的较高毒性水平，显示在4到6分次照射时达到了平缓区。但其出现的皮肤毒性低于0.37 Gy/s的CONV治疗组，因此似乎仍可以产生FLASH效应。如果使用较高剂量率的CONV参考，可能会得出对于6分次消除FLASH效应的结论。总剂量分割削弱FLASH效应的发现与Mascia等人最近的研究一致，该研究表明，在30和35 Gy的总剂量中包括2个2分钟的暂停会抵消FLASH保护效应。
降低剂量率和引入束流暂停在不同程度上削弱FLASH效应，这在各毒性水平终点中是一致的。而在这两种试验情景中，最高的毒性水平（评分为3.5分）下，即使在非常低的剂量率和5个束流暂停下也依然显示了FLASH效应。如果假设FLASH效应是一个剂量调节因子，那么这两种调制都降低了这个因子的作用，这是CONV和FLASH之间的差异，同时也表明FLASH治疗的剂量敏感性增加。而由于得分3.5终点具有最高的D50，因此这个终点作为最后受到剂量敏感性增加影响的终点是符合直觉的。放疗敏感结构需要更高剂量率的这一观察也可以用来解释在不同组织中观察到的FLASH效应的差异，如皮肤毒性的FLASH效应要强于肠道毒性。然而，对于急慢性毒性而言，更高的放射抵抗似乎并没有导致更强的FLASH效应。在一个单一终点内改变剂量率、重扫描和束流分割产生的毒性变化可能可以通过基于氧增强比加权生物剂量的通用数学模型来解释。
所有三项研究的急性毒性的时间依赖性遵循了经典放射生物学的模式，如本篇先前所述，反应的开始时间与治疗无关。但达到最大水平的时间、最大水平的值以及反应逆转前持续的时间与治疗相关。不同治疗组的时间依赖性模式遵循了先前观察到的剂量依赖性，确认FLASH是一个剂量调节因子。
对于FLASH的临床转化，还需要考虑和测试其他因素。尽管如此，本研究模型提供了关于不同束流时间模式下组织保护程度的丰富信息，这可能有助于阐明FLASH效应。当前的数据仅限于急性效应，无法预测正常组织的晚期效应是否遵循相同的模式。
总之，FLASH效应对正常组织毒性的作用对一系列参数敏感，包括剂量率、束流的时间结构和束流暂停。研究中观察到的FLASH效应对所选终点的剂量敏感性和剂量率的敏感性非常高。
参考文献：
Sørensen BS, Kanouta E, Ankjærgaard C, et al. Proton FLASH: Impact of Dose Rate and Split Dose on Acute Skin Toxicity in a Murine Model. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2024 Sep 1;120(1):265-275.
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