产MBL肠杆菌治疗的新旧之争：头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南 vs. 含磷霉素方案

产MBL肠杆菌治疗的新旧之争：头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南 vs. 含磷霉素方案

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https://new.qq.com/rain/a/20240517A0AU7M00

近年来，随着抗菌药物的广泛使用，多重耐药菌感染发病率逐渐提升，增加临床治疗难度，威胁患者生命安全。其中产金属β-内酰胺酶（MBL）肠杆菌目细菌感染在全球范围内呈现上升趋势，目前，针对这些细菌的治疗药物有限，且治疗效果并不理想，且其对多种抗生素具有耐药性，使得临床治疗变得更加困难。近日在线发表于《临床传染病》（Clin Infect Dis）的一项研究，描述MBL肠杆菌目细菌所致感染的临床特征、治疗方法和结果。

研究简介

产金属β-内酰胺酶肠杆菌属感染的临床特征和结果：来自流行地区的一项为期3年的前瞻性研究

金属β-内酰胺酶（metallo-β-lactamase，MBL）又称金属酶，是一组活性部位为金属离子且必须依赖金属离子存在而发挥催化活性的酶类。MBL可广泛水解多种抗生素，对常规β-内酰胺酶抑制剂不敏感。产MBL肠杆菌目细菌一直是临床公认的多重耐药病原体，尤其是在发现新德里金属β-内酰胺酶（NDM）后。该项研究旨在描述MBL肠杆菌目细菌所致感染的临床特征、治疗方法和结果。

这是在比萨大学医院（2019年1月至2022年10月）进行的一项前瞻性观察性研究（图1），纳入了携带MBL的肠杆菌目细菌感染的患者。主要结局指标是30天死亡率。进行了多变量Cox回归分析以识别与该死亡率相关的因素，并计算了调整后的危险比（aHRs）和95%置信区间（CIs）。

图1. 研究流程图。感染是根据美国疾病控制与预防中心的定义进行诊断和分类的。缩写词：ATM，氨曲南；MBL，金属β-内酰胺酶；MVB，美罗培南-瓦博巴坦

该项研究的343例患者中，包括15例携带维罗纳整合子编码的MBL（VIM）和328例携带新德里MBL（NDM）的肠杆菌目细菌感染患者；其中199例患者（58%）为血流感染，60例（17.5%）为医院获得性或呼吸机相关性肺炎，60例（17.5%）为复杂性尿路感染，13例（3.8%）为腹内感染，11例（3.2%）为皮肤和软组织感染。30天死亡率为29.7%。在343例患者中，有32例患者未接受体外活性抗生素治疗，215例（62.7%）接受了头孢他啶-阿维巴坦加氨曲南治疗，33例（9.6%）接受了含头孢地尔的治疗方案，26例（7.6%）接受了含黏菌素的治疗方案，37例（10.8%）接受了其他活性抗生素（表1,2）。多变量分析显示，脓毒性休克[aHR=3.57 （95% CI: 2.056.23）；P < 0.001]和年龄 [1.05（1.031.08）；P < 0.001]与30天死亡率独立相关，而感染后48小时内接受体外活性抗生素治疗（0.48 [0.260.8]；P = 0.007）和感染源控制[0.43（0.260.72)；P = 0.001]是保护性因素。敏感性分析显示，与黏菌素相比，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南（CZA＋ATM）独立地与降低的30天死亡率相关[aHR=0.39（95% CI: 0.18~0.86）；P = 0.02]（表3，图2-3）。倾向性评分分析证实了这些发现。

表1. 研究中纳入的产金属β-内酰胺酶肠杆菌目细菌的体外敏感性

表2. 金属β-内酰胺酶产生型感染患者的抗生素治疗方案

表3. 与30天死亡率独立相关的因素的Cox回归分析a

图2. 根据目标抗生素方案的30天死亡率。抗生素方案在表2中有详细说明。缩写词：ATM，氨曲南；CZA，头孢他啶-阿维巴坦；FDC，头孢地尔

图3. 敏感性分析（排除未接受任何活性抗生素治疗的患者后），显示根据目标抗生素方案调整的Kaplan-Meier生存曲线（已根据年龄、Charlson合并症指数、感染性休克、感染源控制、48小时内接受活性治疗以及呼吸道作为感染源进行调整）。缩写词：ATM，氨曲南；CZA，头孢他啶-阿维巴坦；P<0.05

研究结论认为，产金属β-内酰胺酶的耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌感染与较高的30天死亡率相关。携带MBL的肠杆菌目细菌感染患者应尽早接受活性抗生素治疗。

讨论

随着细菌耐药问题的日益突出，产金属β-内酰胺酶肠杆菌目细菌感染成为临床的棘手问题。该项研究探讨了由产金属β-内酰胺酶（MBL）肠杆菌属引起的感染的临床特征和结果。研究强调，由MBL-CPE（金属β-内酰胺酶产生型碳青霉烯类耐药菌）引起的感染与较高的30天死亡率相关。早期（在感染后的前48小时内）给予体外活性抗生素治疗以及适当的感染源控制是降低死亡风险的干预措施。

这是迄今为止关于MBL-CPE感染的最大规模临床研究。研究者们能够招募到大量病例，是因为从2018年底开始，在意大利托斯卡纳的西北部地区爆发了产NDM的肠杆菌目细菌疫情。事实上，MBL-CPE的全球患病率正在上升。研究者们发现，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的组合是唯一一个与降低30天死亡率风险相关的抗生素治疗方案。在等待氨曲南-阿维巴坦（ATM-avibactam）的市场授权期间，推荐头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南作为MBL-CPE（金属β-内酰胺酶产生型碳青霉烯类耐药菌）感染的首选治疗方案。这一发现得到了微生物学数据和临床研究的支持。使用头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的一大挑战是缺乏标准化的方法来评估其体外活性，结果易受主观解读的影响。研究也提示，另一种可能对MBL有效的药物是FDC（复方制剂）。此外，氨曲南-阿维巴坦和头孢吡肟-他尼硼巴坦在体外研究中显示出对MBL的抑制作用，为潜在的治疗选择。

针对此项研究结论，希腊帕特拉斯大学医学院内科和传染病科的Stelios F. Assimakopoulos 和 Markos Marangos博士对此发表了评论和建议：在所评论的研究中，尽管头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南组合与含黏菌素的方案（50%）或含头孢地尔的方案（33%）相比，确实降低了死亡率（22.3%），但它并不是患者存活率方面的最佳治疗方案。他们强调，使用含磷霉素方案治疗（13.5%）的患者组的粗30天死亡率低于使用其他方案[包括头孢他啶-阿维巴坦（CZA）加氨曲南（ATM）治疗（22.3%）]的患者。磷霉素在琼脂稀释试验中对产MBL的肠杆菌属也具有良好的体外活性（敏感率为67.1%）。

接受“其他活性抗生素”（OAAs）治疗的患者30天死亡率为13.5%。然而，OAA组与CZA+ATM组的生存曲线存在差异，且OAA组内死亡率数据不一致。详细查看OAA组治疗方案发现，大多数患者接受了含磷霉素的治疗。如果将OAA组中的5例死亡都归因于含磷霉素方案，则含磷霉素治疗方案的最坏死亡率是27.7%，但实际上，考虑到临床情况的复杂性，实际死亡率应更低。此外，产MBL肠杆菌属对磷霉素的体外敏感率较高。鉴于这是关于产MBL肠杆菌属感染的最大临床研究，评述专家建议作者应进一步说明OAA组的积极效果，特别是磷霉素的作用和感染类型。这些数据将有助于更好地理解磷霉素在治疗产MBL肠杆菌属感染中的潜力。

该项研究作者意大利皮萨大学医院临床与实验医学部传染病科Marco Falcone 和 Giusy Tiseo对此及时作出回应。他们认为，将磷霉素作为产金属β-内酰胺酶肠杆菌属引起的非严重感染潜在治疗选择仍然需要证据支持。关于临床结果的数据应谨慎解读，并应考虑以下几个因素。

首先，需要详细说明使用含磷霉素方案治疗的患者的临床特征。在研究的343例患者中，有22例患者接受了含磷霉素的方案治疗：15例（68.1%）接受磷霉素单药治疗，5例（22.7%）接受磷霉素加替加环素治疗，1例（4.5%）接受磷霉素加美罗培南治疗，以及1例（4.5%）接受磷霉素加庆大霉素治疗。这组患者的30天死亡率为18.2%（4/22）。表4报告了每种感染类型中含磷霉素方案和发生的死亡情况。如表所示，绝大多数接受含磷霉素方案治疗的患者患有尿路感染（13/22名患者[59.1%]），仅有3/22（13.6%）的患者患有血流感染（BSI）。这3例BSI的源头为2例中央静脉导管和1例尿路感染，且所有患者均接受了适当的源头控制。

表4. 接受含磷霉素治疗方案的金属β-内酰胺酶产生型肠杆菌属感染患者

其次，如果不评估混杂因素和治疗组之间的潜在不平衡，就不能考虑原始死亡率数据。事实上，如表5所示，与接受头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗的患者相比，接受含磷霉素方案治疗的患者较少入住重症监护病房（4.5% vs. 46%，P < 0.001），较少出现血流感染（13.6% vs. 64.7%，P < 0.001），且在感染诊断时的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分较低（中位数[四分位距]，2[13.25] vs. 3[17]；P < 0.001）。接受含磷霉素方案治疗的患者中没有出现脓毒症休克，而头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南组中有31.2%的患者出现脓毒症休克（P < 0.001）。尽管这两个组之间存在这些差异，但含磷霉素方案和头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南的30天死亡率没有差异（18.2% vs. 22.3%，P = 0.791）。

表5. 接受含磷霉素治疗方案的金属β-内酰胺酶产生型肠杆菌属感染患者与接受头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗方案的患者的人口学数据、临床特征和结果对比

最后，由于研究的观察性质存在局限性，最终结果应谨慎解读。研究者们采用了最佳方法来调整所有潜在混杂因素对死亡率的影响（多变量分析和倾向评分分析），并发现与含黏菌素方案相比，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南与30天死亡率降低相关。其他活性抗生素（OAA）组的患者数量不足以在该组与接受头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南或黏菌素治疗的患者之间进行稳健的统计学比较。不过，OAA组患者的数据对于进一步评估磷霉素在治疗由产MBL的肠杆菌属引起的感染中的疗效至关重要。

因此，该项研究并没有足够的能力来调查含磷霉素方案在治疗由产MBL的肠杆菌属引起的感染中的作用。然而，在病情不太严重（无脓毒症休克、尿路来源、适当的源头控制）的患者中，当无法使用头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南（例如在过敏患者中）时，以及在新抗生素获取受限的国家中，含磷霉素方案可能被视为一种替代选择。

本文原文来自《临床传染病》