中山大学团队开发多维平台克服肝癌仑伐替尼耐药难题

中山大学团队开发多维平台克服肝癌仑伐替尼耐药难题

肝癌是人类癌症的第六大常见类型，也是全球癌症相关死亡的第四大原因。肝癌几乎总是发生在由乙型或丙型肝炎病毒感染、黄曲霉毒素摄入、酗酒、代谢综合征、糖尿病和肥胖引起的慢性肝病患者中。

对于早期肝癌，手术、肝移植、经动脉化疗栓塞和射频消融可能获得治疗潜力，而对于晚期肝癌，全身靶向治疗和免疫治疗是唯一可用的选择，但疗效低，生存获益有限。临床耐药仍然是晚期肝癌治疗的主要障碍，并导致疾病复发。

肝癌PDCs体外扩增示意图

近日，来自中山大学的研究者们在《Acta Pharm Sin B》杂志上发表了题为"A multidimensional platform of patient-derived tumors identifies drug susceptibilities for clinical lenvatinib resistance"的研究论文。该研究开发了一个多维平台，通过患者源性肝癌模型有效概括了临床观察到的仑伐替尼（Lenvatinib）耐药，为晚期肝癌药物的发现和个体化治疗提供了一个可行的解决方案。

仑伐替尼是FDA批准用于晚期肝癌一线治疗的第二代多受体酪氨酸激酶抑制剂，但其临床应用受到耐药性的限制。研究团队应用了一个多维、高通量筛选平台，包括患者来源的耐药肝肿瘤细胞（PDCs）、类器官（PDOs）和异种移植物（PDXs），以确定在临床相关环境中克服仑伐替尼耐药的药物敏感性。

研究发现，患者源性耐药肝肿瘤的PDCs和PDOs在体外扩增和传代过程中，能够保留对仑伐替尼治疗的功能保真度，从而加快了药物再利用筛选的速度。药理筛选发现罗米地辛、YM155、apitolisib、NVP-TAE684和达沙替尼是仑伐替尼耐药PDC和PDO模型的潜在抗肿瘤药物。

值得注意的是，罗米地辛治疗通过触发免疫原性肿瘤细胞死亡和阻断EGFR信号通路，增强了同基因小鼠模型的抗肿瘤反应。罗米地辛联合免疫疗法在人源化免疫活性PDX模型中对仑伐替尼耐药获得了强大的协同抗肿瘤作用。

研究数据表明，晚期肝癌临床-仑伐替尼耐药患者的生存率仍然很低，迫切需要新的联合治疗方案。研究者开发的多维高通量筛选平台，能够在临床环境中识别有效的药物敏感性，以克服仑伐替尼耐药性。PDC模型可实现快速筛选，而PDO和PDX模型可对筛选结果进行必要的验证，该多维平台的应用可以快速发现耐药晚期肝癌的药物敏感性，从而增加潜在的个性化医疗。

参考文献：
Lei Sun et al. A multidimensional platform of patient-derived tumors identifies drug susceptibilities for clinical lenvatinib resistance. Acta Pharm Sin B. 2024 Jan;14(1):223-240. doi: 10.1016/j.apsb.2023.09.015.