看透一个细胞因子：IL-6
看透一个细胞因子：IL-6
IL-6（白细胞介素6）是一种在免疫反应、炎症反应以及多种生理过程中发挥关键作用的细胞因子。从其发现至今，科学家们对其信号通路、生物学功能以及在疾病中的作用有了深入的了解。本文将系统地介绍IL-6的基础知识及其在临床上的应用，帮助读者全面了解这一重要的细胞因子。
IL-6的发现
IL-6最早于1986年被发现，并被称为“B细胞刺激因子”（BSF-2），它能够刺激B细胞的增殖和抗体产生。后来，研究发现IL-6不仅在B细胞免疫反应中发挥作用，还在急性期反应、炎症、代谢疾病、肿瘤以及自身免疫疾病中有着广泛的影响。
IL-6的信号通路
IL-6发挥其生物学效应主要通过其受体（IL-6R）和其信号转导通路。IL-6的信号通路分为经典信号途径和可溶性受体介导的信号途径。
经典信号通路：
- IL-6与IL-6R结合：IL-6通过与膜结合型IL-6受体（mIL-6R）结合，形成IL-6/IL-6R复合物，进一步与信号传导受体gp130结合。
- 信号传导：这种复合物激活JAK（Janus激酶）-STAT（信号转导和转录激活因子）通路，特别是JAK1、JAK2以及STAT3的磷酸化，导致STAT3转录因子进入细胞核，调节多种基因的表达。
- 功能效应：通过调控基因表达，IL-6能够影响炎症反应、免疫反应、细胞生长、代谢以及细胞存活。
可溶性受体介导的信号通路：
在某些情况下，IL-6R以可溶性的形式存在（sIL-6R）。sIL-6R可以与IL-6结合，并通过gp130受体在没有mIL-6R表达的细胞上激活信号通路，这被称为跨越性信号（trans-signaling）。
这种信号传导可以在没有IL-6受体的细胞中激活炎症反应，特别是在肝脏、平滑肌细胞和内皮细胞中发挥重要作用。
IL-6在免疫和炎症中的作用
IL-6在免疫反应中起着重要的调节作用：
- 急性期反应：在感染、外伤、肿瘤或其他应激状态下，IL-6是急性期反应的关键因子。IL-6通过刺激肝脏合成急性期蛋白，如C反应蛋白（CRP），帮助机体应对病原侵袭。
- 免疫调节：IL-6对B细胞、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞有多重作用。它能增强B细胞的增殖和抗体分泌，促进T细胞的分化（特别是Th17细胞），并调节巨噬细胞的功能。
- 炎症反应：IL-6通过激活炎症细胞，推动炎症反应。其在细胞因子风暴（如重症感染和全身性炎症反应综合征）中的作用尤为突出。
IL-6在疾病中的作用
IL-6在多种疾病中扮演着关键角色，尤其是在慢性炎症、代谢疾病、癌症及自身免疫疾病中：
自身免疫疾病：
- 类风湿性关节炎（RA）：IL-6在类风湿性关节炎中高度上调，参与炎症反应并导致关节损伤。
- 系统性红斑狼疮（SLE）：IL-6水平升高是SLE患者中常见的免疫异常，促进炎症反应并加剧疾病进程。
- 克罗恩病与溃疡性结肠炎：IL-6是这类炎症性肠病中的关键因子，参与肠道的慢性炎症反应。
肿瘤：
IL-6在多种肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。IL-6促进肿瘤细胞的生长、转移和免疫逃逸。例如，在多发性骨髓瘤中，IL-6被认为是肿瘤细胞生长的一个主要促进因子。
代谢疾病：
IL-6在肥胖、糖尿病和心血管疾病中起着复杂的作用。虽然IL-6在急性期反应中发挥保护作用，但长期的低级别慢性炎症（如肥胖引起的炎症）中，IL-6可促进胰岛素抵抗和其他代谢问题。
感染：
在细菌或病毒感染中，IL-6作为急性期反应的重要因子，能够有效调动免疫系统，帮助机体抵抗感染。然而，IL-6的过度或长期升高也与严重的全身性炎症反应综合症（SIRS）和败血症相关。
IL-6的临床应用
由于IL-6在多种疾病中的重要作用，抑制IL-6的信号通路成为了治疗一些疾病的一个重要策略。以下是一些相关的临床应用：
抗IL-6治疗：
- 托珠单抗（Tocilizumab）：这是一种针对IL-6受体的单克隆抗体，广泛用于治疗类风湿性关节炎（RA）和系统性幼年特发性关节炎（SJIA）。托珠单抗通过抑制IL-6的作用，减轻了由IL-6介导的炎症反应。在新冠疫情期间，托珠单抗被用于治疗与COVID-19相关的重症炎症反应，尤其是在“细胞因子风暴”中，IL-6的异常高升可能导致免疫系统的过度激活，进而引发严重的肺炎、呼吸衰竭等。
- 抗IL-6治疗在癌症中的应用：由于IL-6促进肿瘤细胞生长，因此抗IL-6疗法也被研究用于某些类型癌症的治疗。
IL-6水平检测：
临床诊断：由于IL-6在急性期反应中起到重要作用，其检测可以用于诊断感染、炎症性疾病以及监测疾病活动性。例如，IL-6水平通常用于监测类风湿性关节炎的活动状态。
参考文献：
Experimental & Molecular Medicine, 2021, 53, 1116–1123