Science：环丙烷“优雅”开环
Science：环丙烷“优雅”开环
德国马克斯普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授团队在Science上发表了一项重要研究成果，他们开发了一种手性Brønsted酸IDPi催化的高对映选择性环丙烷断裂方法，成功地将一系列饱和环丙烷高对映选择性地转化为相应的烯烃。这一突破性进展不仅展示了人工分子实现立体选择性的新高度，也为Brønsted酸催化在烃化学中的应用开辟了新的方向。
烷烃，是很多读者在中学化学课上最先接触到的有机分子之一。对有机化学家来说，烷烃的立体选择性活化却是长期以来面临的一个难题。传统上，烷烃的立体选择性活化仅限于C-H键官能团化，例如：天然和工程化酶能以高对映选择性活化烷烃并产生相应的仲醇。目前，有关烷烃活化的化学策略主要依赖于过渡金属配合物，特别是金属-氧化物、金属-类卡宾或金属-光氧化还原体系，以促进对映选择性C-H键官能团化。相比之下，沸石催化的烷烃裂解的关键在于质子，可引发长链烷烃C-C σ 键的断裂，从而得到较小的烯烃和烷烃。与传统的三价碳正离子不同，质子化烷烃具有五配位碳正离子以及三中心两电子键（图1A），并且这种键合方式也与高温、熵驱动的催化裂解有关（图1B）。一般来说，沸石催化既不具有位点选择性，也不具有立体选择性，特别是对映选择性尚未得到解决，略显粗糙。环丙烷具有较大的环张力以及独特的轨道性质，容易被强酸质子化，同时计算研究表明质子化环丙烷是一种不对称桥接和甲基重叠的结构，也涉及一定程度的碳正离子特征（图1C）。然而，尽管学术界对质子化环丙烷很感兴趣，但是控制其裂解立体化学的方法有限，需要仔细设计底物，劳心劳力。
近年来，德国马克斯普朗克煤炭研究所的Benjamin List教授课题组开发了一类具有受限空间结构的超强Brønsted酸催化剂——亚氨基双磷酰亚氨酸酯（IDPi），有助于实现先前具有挑战性的不对称转化，包括简单烯烃的不对称活化。近日，Benjamin List教授与日本北海道大学的Nobuya Tsuji教授等研究者在Science上报道了通过IDPi Brønsted酸催化对完全饱和的环丙烷进行高度对映选择性断裂的过程（图1D），该过程亦可称为环丙烷的不对称“裂解”，并以良好的产率和优异的对映选择性获得一系列手性烯烃。计算研究表明，此前长期备受争论的环丙鎓（cycloproponium）离子参与了该过程。
图1. 研究背景及本文工作。
首先，作者选择3-取代双环[3,1,0]己烷1a为模板底物对反应条件进行优化（图2），结果显示传统较弱Brønsted酸催化剂（如：磷酸、亚氨基二磷酸盐（IDP）和亚氨基-亚胺二磷酸盐（iIDP））对这种脂肪族环丙烷没有反应性或反应性差。相比之下，IDPi 7a表现出良好的反应性并生成烯烃2a-6a的混合物，进一步分析显示主要成分是以外消旋形式存在的三取代烯烃2a和3a，同时还有少量的4a、5a和6a。随后，作者利用IDPi催化剂的可调性对催化剂进行了系统筛选，发现IDPi 7d能以令人满意的综合产率和优异的对映选择性获得所需烯烃，并且进一步优化反应温度（15 ℃）和反应时间（7 d）后能以40%的产率和97:3 er值得到主要产物环戊烯2a，同时还以极好的对映选择性获得了三种次要烯烃异构体3a、4a和5a（产率分别为6%、13%和7%）以及少量环己烯6a（中等对映选择性）。值得一提的是，5a的对映选择性近乎完美，气相色谱（GC）仅观察到一种对映体。
图2. 反应条件优化。
在最优条件下，作者考察了双环[3,1,0]己烷的底物范围（图3A），结果显示3-位带有环状（2a和2b）和非环状（2c）仲烷基取代基、大位阻叔烷基取代基（3d）以及多种伯烷基取代基（2e-2k）的双环[3,1,0]己烷均能兼容该反应，以良好的产率和优异的对映选择性得到相应产物，其中烯烃3e经氧化裂解得到相应的文献已知醛，进而表明产物的绝对构型为(R)-3e。需要指出的是，通过氢化、Ritter反应、Friedel-Crafts反应和环丙烷化甲基化再进行氢解便能将所得的区域异构体混合物进一步转化为功能化化合物，虽然该过程具有中等的非对映选择性，但不会损害对映选择性。如图3B所示，该反应还可应用于双环[4,1,0]庚烷8，并以良好的产率和优异的对映选择性获得取代的苯并环己烯9a和9b，甚至非常简单的双环[4,1,0]庚烷也能实现这一转化，以46%的产率和81.5:18.5 er值得到相应的环己烯9c。基于此，作者研究了未稠合环丙烷10的反应性（图3C），发现IDPi催化剂7e能够在高温下有效活化1,2-双-正丙基环丙烷（10a）并得到手性双取代烯烃的混合物（11a、12a），其中(E)-烯烃11a能以极好的对映选择性获得，而(Z)-烯烃12a仅具有中等的对映选择性。类似地，1,2-双-正丁基环丙烷（10b）也能耐受该反应并具有更高的对映选择性，同时通过将11b和12b与对映体富集的真实样品进行比较后确定了其绝对构型。
图3. 底物范围研究。
接下来，作者进行了机理研究。如图4A所示，当三取代烯烃2a在催化剂7d的作用下于60°C进行反应时，作者观察到20%异构化为3a，但是2a和3a的对映体比率保持不变。由于从反应中获得3a的对映体比率低于2a，因此2a的异构化不太可能是反应混合物中生成3a的主要途径。此外，即使在高温和催化剂7d的存在下，双取代烯烃4h也完全不反应，这表明在反应条件下通过4h的异构化既不能获得2h也不能获得5h（图4B），这些结果得到了动力学研究的进一步支持。值得一提的是，当底物1h在CDCl3中于60°C进行反应时，产物4h、5h、6h和13h在24 h后达到稳定状态，只有烯烃3h随着2h的消耗持续增加（图4C）。
图4. 机理研究。
为了研究详细的反应机理和对映选择性的起源，作者进行了密度泛函理论（DFT）计算（图5A）。首先，底物1a嵌入IDPi催化剂裂缝内并形成复合物I，此时底物通过四种可能的途径被IDPi催化剂进行质子化（图5B）：1）通过TS1A质子化产生碳正离子中间体II；2）通过TS1B质子化产生另一个非经典碳正离子III；3）通过TS1A′和TS1B′质子化并得到中间体II′和III′，从而形成产物2a的次要对映体，同时计算能垒表明主要对映体优先通过TS1A在取代度较高的碳原子上进行质子化，然后进行1,3-H迁移；而次要对映体则倾向于通过TS1B'在取代度较低的碳原子上进行质子化。另外，从图5A中可视化的键长和键角可以明显看出II和III的碳正离子特征，这一结果与自然布局分析和Wiberg键指数相一致，而且中间体II和II′还可以经1,3-H迁移分别得到III和III′。随后，III上的甲基经过渡态TS3进行旋转并形成二级碳正离子IV，再发生环翻转、与IDPi催化剂自发形成共价键加合物V，其进一步转化为产物2a并再生IDPi催化剂7d。总之，对应于原始对映体决定步骤的TS4和TS3′之间的能量差为1.3 kcal/mol，这与实验结果（298.15 K时为1.7 kcal/mol）非常吻合。最后，作者将注意力转向了驱动对映体之间区分的关键非共价相互作用以揭示对映选择性的起源。如图5C所示，每个过渡态结构被分成两个片段（即催化剂阴离子和底物阳离子），固体表面代表两个片段之间的相互作用。很明显，脂肪族底物与TS4中7d的微环境非常契合，取代基指向口袋外部；而TS3′中的口袋被底物阳离子略微扩大。值得一提的是，相互作用区域通常由绿色等值面组成，这表明底物和BINOL取代基之间存在强范德华相互作用，同时催化活性位点中的杂原子引起了静电相互作用。此外，抗衡阴离子中的绿色突出了对分子间相互作用有重大贡献的原子，进而表明催化活性位点中的杂原子以及脂肪族取代基有望通过非共价相互作用稳定底物。
图5. 计算研究。
总结
本文研究团队开发了一种手性Brønsted酸IDPi催化的高对映选择性环丙烷断裂方法，成功地将一系列饱和环丙烷高对映选择性地转化为相应的烯烃。计算研究表明环丙鎓离子参与了这一过程。毫无疑问，本文的方法突破了人工分子实现的立体选择性的界限，并可以进一步扩大Brønsted酸催化在烃化学中的应用。另一方面，本文的研究不仅展示了IDPi催化剂在不对称催化中的强大能力，也为未来开发新型手性催化剂提供了新的思路和方向。
原文链接：
Catalytic asymmetric fragmentation of cyclopropanes
Ravindra Krushnaji Raut, Satoshi Matsutani, Fuxing Shi, Shuta Kataoka, Margareta Poje, Benjamin Mitschke, Satoshi Maeda, Nobuya Tsuji, Benjamin List
Science, 2024, 386, 225-230, DOI：10.1126/science.adp9061
导师介绍
Benjamin List