从概念到临床，来自免疫介导炎症性疾病（IMID）的启示

从概念到临床，来自免疫介导炎症性疾病（IMID）的启示

“免疫介导炎症性疾病（Immune-mediated inflammatory diseases，IMID）”一词是指由免疫异常介导的炎症级联反应导致多个组织器官受累，并具有高度异质性的一类慢性疾病的总称。炎症，则是贯穿多种IMID发病机制和临床表现的核心环节，使得不同临床学科的IMID具有“异曲同工”的特性。从糖皮质激素到广谱免疫调节剂，生物制剂再到小分子药物的使用，在过去40年内针对IMID的治疗手段不断迭代更新，为IMID的“异病同治”提供了可能。

IMID概念的兴起及背后逻辑

类风湿关节炎（RA）和银屑病（PsO）分别是风湿科和皮肤科较为典型的疾病，其1型炎症反应是以Th1和Th17的分化为标志，以不同细胞因子过表达为特征；并且二者的自持性炎症反应贯穿始终1,2。此外，RA的部分1型炎症反应还伴有自身免疫复合物的产生，使疾病同时兼具“炎症”与“自身免疫”特征，进而不单累及外周关节，同时易伴发心血管疾病和间质性肺炎1；而7%~42%的PsO患者在皮肤症状外，往往还累及关节、指甲、附着点等部位2，发展成银屑病关节炎（PsA）3。

尽管不同疾病背后涉及的自身免疫机制有所不同，但炎症是贯穿风湿、消化、皮科等多个临床学科，引起多种自身免疫性疾病的共性发病机制。IMID是一组以慢性炎症和器官损伤为特征的异质性疾病4。传统上自身免疫疾病主要依据受累器官进行分类4，但这一分类法，忽略了炎症才是贯穿这类疾病多种异质性表现的“幕后主使”，因而难以实现“异病同治”的临床管理，导致患者在多个科室之间轮转，不但可能贻误病情，还会增加经济负担。

图1. RA患者关节内的适应性和固有免疫过程1

因此，在2021年的《新英格兰医学杂志》（NEJM）明确提出：应以驱动炎症的关键细胞因子为出发点，把炎症通路重叠和类似的免疫性疾病归纳为IMID（图2）4。在这个新的分类概念下，使得原本看似分属于不同临床科室的的疾病，找到了共同的治疗靶点，以实现有效抗炎。因此，IMID的概念的兴起是存在历史必然性。除了前文提及的RA和PsA，IMID还包括克罗恩病（CD）、溃疡性结肠炎（UC）、中轴型脊柱关节炎（axSpA）、系统性红斑狼疮、特应性皮炎（AD）等多种疾病4。

图2. 基于关键炎症细胞因子的IMID概念4

IMID的管理目标和治疗策略

作为无法治愈的终身性、慢性、炎症性、复发性疾病，IMID的管理除了要求改善患者自觉症状之外，有多项研究表示，只有早期有效控制炎症水平和调节免疫失衡才能真正改善IMID患者的远期预后1，5-7。针对炎症因子的药物开发，自1998年第一个肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂获批（图3）8，IMID的治疗步入了大分子生物制剂时代，后续涌现了靶向IL-6、IL-17等炎症细胞因子的抑制剂。但多年的临床实践发现，大多数生物制剂只对一种或少数几种疾病有效9，这说明单一靶点的生物制剂并不能完全解决IMID患者的临床需求（图4）。并且某些生物制剂不能用于治疗IMID患者常见的合并症，比如IL-17A抑制剂会加重强直性脊柱炎合并炎性肠病症状患者的病情，在临床上需慎用9。

图3. IMID治疗策略时间线8

该时间线强调了过去 40年中获得的重要经验教训，这些经验教训促进了从广谱到高度特异性，覆盖大分子与小分子免疫疗法的发展。

小分子靶向药物作为IMID转化医学领域的重要实践方向应运而生，在IMID概念的框架下推动多个治疗领域或科室的交叉与进步。其中，JAKi 是目前在IMID治疗领域中治疗潜力突出的小分子靶向制剂之一。

图4. 大/小分子靶向制剂在不同IMID中表现出各异的治疗潜力9

抑制不同细胞因子或信号传导激酶（JAK）在不同IMID中的疗效表现：绿色：疗效良好；黄色：疗效低（部分未获批相关适应症）；红色：无效（未获批相关适应症）。AS：强直性脊柱炎；CD：克罗恩病；i：抑制剂(s)；IL：白细胞介素、JAKinibs：Janus激酶抑制剂；PsA：银屑病关节炎；PsO：银屑病；RA：类风湿关节炎；TNF：肿瘤坏死因子；UC：溃疡性结肠炎。

在生物制剂与泛JAKi应用中积累的经验教训之上，研究人员决定用“量体裁衣”的开发思路，首先对JAK1激酶的关键结构域——ATP口袋进行精准建模，最终研发出对JAK1具有高选择性JAK抑制剂——乌帕替尼。它作为一款口服、高选择性和可逆的JAK1抑制剂，其疗效和安全性已在多种IMID治疗中得到验证。截至目前*，乌帕替尼已在中国获批包括AD、RA、PsA、UC、CD、axSpA（nr-axSpA和AS）在内的7种IMID适应症10。在超过6000例患者（累计>15000患者年），覆盖RA, PsA, AS与AD多个患者人群中，乌帕替尼显示出一致的良好安全性，其恶性肿瘤、MACE发生率与活性对照药相当。未来可期的是，乌帕替尼还有多个IMID相关适应症开发进入了3期临床研究阶段11-12（图5）。

图5. 选择性JAKi vs. 非选择性JAKi9

上框中的标签用颜色代码表示参照的对比研究（绿色表示差异显著；红色表示差异不显著；黄色表示结果参差不齐；蓝色表示研究符合非劣效性；紫色表示没有正式的统计对比，但结果在数值上是相似的）。*未进行正式的统计学比较，结果在数值上相似。目前尚未申请用于斑块状银屑病的药物批准。‡8/10mg vs.安慰剂提示有统计学差别，2/4mg vs.安慰剂提示无统计学差别。§一项试验，仅涉及安全性（NCT02535689）。§II期试验，未公布数据/结果（NCT03978520）。**在小肠CD患者中未观察到差异158 ADA，阿达木单抗；ETN，依那西普；JAK，Janus激酶；NI，非劣效；PLC，安慰剂；S，优效；TNF(R)i，肿瘤坏死因子α受体抑制剂。

小结与展望

IMID概念的提出，使得多种跨学科的炎性疾病有了“异病同治”的可能。高选择性的JAKi由于JAK-STAT通路对炎症通路和免疫失衡双重调节特性，具备了在IMID治疗领域“有效且安全”的应用前景。随着医疗健康领域步入了大数据时代，国家级大型数据库（如中国的CRDC数据库）中的“云病例”和大型生物样本库的关联组装，可使得跨学科的IMID病例能够更加精细的被比较和归类。同时，基于组织活检样本RNA单细胞测序等新兴技术也将进一步揭开IMID背后的复杂炎症机制，促使更多治疗靶点和靶向联合治疗方案的产生，推动临床管理思路的迭代更新，使更多IMID患者受益。