世界干燥日 | Nature子刊带您了解「干燥综合征」发病机制最新进展
世界干燥日 | Nature子刊带您了解「干燥综合征」发病机制最新进展
导读：7月23日是世界干燥日，旨在提高人们对干燥综合征这一慢性自身免疫性疾病的认知。近期，《Nature Reviews Rheumatology》发表了一篇关于干燥综合征发病机制的重要综述，为我们揭示了这一疾病复杂的病理过程。
1933年，瑞典医生Henrik Sjögren首次提出干燥综合征这一疾病。为纪念Sjögren教授的突出贡献，将其生日——7月23日定为世界干燥日（World Sjögren’s Day），旨在让医生和患者重视“干燥”症状，让更多的人了解“干燥综合征”。近期一篇涉及干燥综合征发病机制的综述发布于《Nature Reviews Rheumatology》上，在此，小编对其部分内容进行编译和整理，借此特殊之日，与各位读者分享，希望能帮助您深入了解干燥综合征的发生发展过程。
干燥综合征是一种慢性自身免疫性疾病，以外分泌腺特别是唾液腺和泪腺的淋巴细胞浸润为主要特征，导致进行性腺体功能障碍以及口干和干眼症状，其他常见表现包括疼痛、疲劳，以及不同的系统性表现和非霍奇金淋巴瘤。因此，干燥综合征是一种复杂的致残疾病，与生活质量下降和相当大的长期损害有关。大多数可用的治疗仅为对症治疗，在预防腺体损伤和抑制全身性疾病活动方面疗效有限。在过去的10年里，对干燥综合征病理生理学的认知取得了巨大进展，这将为更有针对性和个体化的治疗方法开辟了新途径。
干燥综合征的男女发病比例为1：14。通常，遗传、激素和环境因素会导致疾病的发展和器官损伤。目前认为的最可能假设为，在遗传易感个体中，环境因素（如病毒）可能攻击唾液腺上皮细胞（SGECs）、启动免疫系统的异常激活（图1）。
图1 干燥综合征发病机制
注：病毒感染触发遗传易感个体的唾液腺上皮细胞（SGEC）激活，随之引起先天性免疫系统激活，并最终导致先天免疫细胞和适应性免疫细胞之间的密集串扰。活化的SGECs可以作为抗原提呈细胞，并产生特定的细胞因子环境，包括IL-6、I型干扰素、CXCL12、B细胞活化因子（BAFF）和增殖诱导配体，最终诱导免疫细胞聚集到唾液腺、浆细胞样树突状细胞过度表达I型干扰素以及促进B细胞分化和存活。此外，（外源性触发因素引起的）SGEC损伤和活化的CD8+T细胞及免疫复合物可导致自身抗原的慢性释放，进而刺激先天免疫激活，形成恶性循环。CD4+T细胞特别是分泌IL-21的T滤泡辅助细胞（TFH）在生发中心样结构的形成中起主要作用；在该生发中心样结构中，这些细胞通过体细胞高突变和免疫球蛋白类别转换的方式与B细胞紧密合作，促进高亲和力自身抗体的产生。除了B细胞外，已证实自然杀伤细胞、单核细胞和巨噬细胞、先天样淋巴细胞和T辅助17（TH17）细胞以及多种细胞因子和趋化因子也参与了干燥综合征的发生发展。
在疾病早期阶段
先天性免疫在疾病早期阶段尤为重要。微生物可以激活SGECs上的Toll样受体（包括TLR3、TLR7和TLR9），导致损伤相关分子模式和促炎细胞因子的释放，引起炎症反应。活化的SGEC表达CD40和粘附分子（如ICAM-1和VCAM-1），促进炎症组织中DCs、T细胞和B细胞的累积。研究显示，溶酶体相关膜蛋白3（LAMP3）在干燥综合征患者中过表达。LAMP3是一种干扰素诱导基因，病毒感染可诱导LAMP3在唾液腺中的表达，这些结果进一步阐明了病毒感染、SGEC激活和单核细胞功能在疾病病理生理中的相互作用，并提示溶酶体稳定是治疗干燥综合征的一种潜在的治疗方法。SGEC的慢性激活最终导致上皮细胞凋亡，进一步放大炎症级联反应。
浆细胞样树突状细胞（pDCs）是 I 型干扰素的主要产生者，在疾病的早期阶段起着至关重要的作用。值得注意的是，坏死或晚期凋亡的SGEC释放的物质以及RNA结合蛋白的自身抗体可激活pDC特异性TLR，增加IFNα39的产生。这一过程可以通过激活免疫球蛋白样转录物7（ILT7）来抵消，ILT7是一种在pDCs表面表达的受体，可影响TLR7和TLR9介导的干扰素生成，从而下调干扰素水平。I型干扰素表达增加是干燥综合征的标志之一。II型干扰素（IFNγ）和最近发现的III型干扰素在干燥综合征中也起着重要作用，前者与淋巴瘤风险增加有关。干扰素通过Janus激酶（JAK）-STAT途径激活多种基因表达（称为“干扰素特征”，定义为一组I型干扰素基因的高表达），其中，I型和III型干扰素受体需要TYK2和JAK1来进行信号传导，而II型干扰素需要JAK1和JAK2来进行信号转导。干扰素特征已在干燥综合征患者的外周血单核细胞、分离的单核细胞和唾液组织中得到很大程度地证实。
除了内皮细胞和树突状细胞外，单核细胞和巨噬细胞也参与干燥综合征的炎症反应。在唾液腺活检样本中，单核细胞和巨噬细胞的存在与干燥综合征中腺体炎症浸润的复杂性相关，且单核细胞和巨噬细胞主要存在于富含B细胞的区域，可B细胞和T细胞相互作用并在组织水平上维持炎症。多项研究表明，B细胞活化因子（BAFF）受体BR3在单核细胞中过表达。单核细胞与BAFF结合后，可主动分泌包括IL-6在内的细胞因子，参与炎症反应。值得注意的是，BAFF是由ISG编码的，由此突出了pDCs、I型干扰素途径、单核细胞和B细胞激活之间的相互关系。
常规树突状细胞可分泌促炎细胞因子IL-12。IL-12的过度表达与唾液腺功能障碍和淋巴瘤有关。IL-12释放后，与IL-12受体结合，激活JAK2和TYK2信号，使STAT家族成员（主要是STAT4）磷酸化。IL-12促进自然杀伤细胞的活化和辅助性T细胞向TH1细胞的分化，继之，TH1和自然杀伤细胞分泌IFNγ并介导组织损伤。IL-12也与IL-23-TH17轴相关，其中IL-23是TH细胞分化为TH17细胞的关键。值得注意的是，在疾病早期阶段，其他先天性免疫细胞也分泌IL-17，参与干燥综合征的发病机制，包括γδT细胞、表达γδT细胞受体（TCR）且可产生高水平IL-17的非传统T细胞，以及粘膜相关不变T细胞。
疾病的维持和延续
B细胞和T细胞的激活在维持和延续炎症反应中起着重要作用。
在唾液腺的炎症浸润中检测到的B细胞可能形成异位淋巴样结构，类似于患者的次级淋巴样器官；由于B细胞迁移到靶器官或保留在靶器官中，故干燥综合征患者外周血中的CD27+记忆B细胞池减少，最后因B细胞持续活化导致干燥综合征患者发生MALT B细胞淋巴瘤的风险增加。BAFF和包括IL-6在内的其他炎性细胞因子促进B细胞的存活、成熟和分化。B细胞和抗原提呈细胞（APC）随后可激活T细胞。
T细胞的增殖和稳态受IL-2家族细胞因子的调控，包括IL-12和IL-7。TH1细胞是干燥综合征中唾液腺浸润中最相关的CD4+细胞，特别是在轻度病变中，TH1细胞是IFNγ和其他促炎细胞因子的主要来源。另一个重要的群体是TFH细胞，它是CD4+CXCR5+记忆TH细胞的一个高度特化的亚群，促进生发中心的形成、B细胞分化和高亲和力抗体的成熟。TFH细胞是IL-21的主要来源，IL-21是一种与高γ-球蛋白血症、抗Ro/SSA抗体的存在以及干燥综合征中组织浸润的复杂性相关的细胞因子。此外，TH17和Treg细胞之间的失衡被认为是干燥综合征中免疫病理病变的关键决定因素。TH17细胞通过受刺激的SGECs释放金属蛋白酶9（MMP9）来促进腺泡损伤。此外，TH17细胞还可释放IL-22，促进成纤维细胞和上皮细胞分别异位表达淋巴样趋化因子CXCL13和CXCL12，从而促进B细胞募集和生发中心形成。