ATS 2024｜聚焦前沿，哮喘治疗药物进展速递！

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ATS 2024｜聚焦前沿，哮喘治疗药物进展速递！

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https://new.qq.com/rain/a/20240603A0817K00

2024年美国胸科学会年会（ATS 2024）于5月17日至5月22日在美国圣地亚哥举行。作为全球具有影响力的呼吸领域专业学术会议，ATS 2024汇聚了呼吸领域的前沿技术和最新进展。在会议公布的摘要中，多项研究涉及哮喘治疗药物进展，医脉通特将其摘译，以飨读者。

针对哮喘的新型吸入RNA干扰疗法：ARO-RAGE

研究背景和目的

晚期糖基化终产物受体（RAGE）调节引起哮喘气道炎症的2型和非2型通路。ARO-RAGE是一种新型吸入疗法，利用RNA干扰（RNAi）机制来沉默RAGE在肺部的表达。ARORAGE-1001 (NCT05276570)是一项正在进行的首次人体试验，旨在评估ARO-RAGE在健康志愿者和哮喘患者中的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和药效学（PD）作用。本分析提供了其安全性、PK和PD结果。

研究方法

ARORAGE-1001是一项正在进行的随机、双盲、安慰剂对照的1/2a期研究。健康志愿者和轻度至中度哮喘患者随机接受单剂量（仅健康志愿者）或多剂量（每4周2剂）的雾化ARO-RAGE或安慰剂，剂量从10 mg递增至184 mg。主要终点是治疗中不良事件（TEAEs）的发生率。次要终点和探索性终点包括肺功能安全性评估(FEV1、FVC和DLCO)、血浆PK及血清和支气管肺泡灌洗液(BALF)中的可溶性RAGE (sRAGE)蛋白，以评估靶标参与。

研究结果

73名健康志愿者和25名哮喘患者被随机分配到ARO-RAGE组(n=71)和安慰剂组(n=27)。没有死亡、治疗相关的严重TEAEs或因TEAEs而导致的研究中断。随着时间的推移，接受ARO-RAGE和安慰剂的受试者的肺功能相对于基线的变化相似。ARO-RAGE的血浆暴露量呈剂量依赖性且较低，与药物在肺部的滞留和较低的全身生物利用度相一致。ARO-RAGE在给药后48小时内基本从体循环中清除，在每月给药间隔内未发现全身性药物蓄积。在ARO-RAGE治疗后，血清和BALF中的sRAGE蛋白呈剂量依赖性下降。在健康志愿者中，服用2剂ARORAGE 184mg后4周，BALF sRAGE下降94%±4% (mean±SD)，血清sRAGE下降88%±10%，安慰剂组变化最小(见下图)。对健康志愿者和哮喘患者血清sRAGE的影响相似。

结论

迄今为止，ARO-RAGE在健康志愿者和哮喘患者中耐受性良好。吸入ARO-RAGE未与肺功能不良有关，并且导致较小的肺外暴露。血清和BALF sRAGE的持续和剂量依赖性下降表明了肺部的有效靶向作用，并支持ARO-RAGE的持续临床开发。

度普利尤单抗治疗对2型哮喘患者粘液堵塞和粘液量的影响：VESTIGE 4期试验

研究背景和目的

慢性气道炎症导致的粘液高分泌是哮喘患者间歇性气道阻塞和气道重塑的关键驱动因素。在严重嗜酸性粒细胞哮喘中，粘液高分泌主要由2型细胞因子如白细胞介素(IL)-13驱动。度普利尤单抗阻断IL-4/IL-13的共享受体成分，IL-4/IL-13是2型炎症的关键和中心驱动因素，并且已被证明可改善中至重度哮喘患者(年龄≥12岁)的肺功能并降低急性发作发生率达3年，或儿童(6至11岁)达2年。VESTIGE 研究（NCT04400318）评估了度普利尤单抗治疗对哮喘患者粘液气道堵塞、粘液气道容量、气道炎症和相关肺功能变化的影响。

研究方法

将年龄在21至70岁之间，哮喘控制不佳的中至重度哮喘和2型生物标志物升高[基线血嗜酸性粒细胞≥300个细胞/µL和呼出气一氧化氮分数(FeNO)≥25 ppb]，以及支气管扩张剂预测1秒用力呼气容积百分比(pre-BD ppFEV1)≤80%，前一年加重≥1次的患者，随机2:1比例分配，接受每2周一次（Q2W）的度普利尤单抗（300 mg，n =72）或安慰剂（n=37）治疗，持续24周。使用经过验证的粘液评分系统来量化完全被粘液堵塞的支气管肺段数量，从而得出粘液堵塞评分[0-20]。通过计算机断层扫描测量粘液体积。研究人员还评估了FeNO <25 ppb的患者比例以及第24周pre-BD FEV1的最小二乘（LS）均值变化。

研究结果

在第24周，接受度普利尤单抗治疗的患者气道粘液评分降低[与基线相比，LS均值差(标准误，SE)为-4.9(0.8)；名义 P<0.001]和气道粘液体积减少[与安慰剂相比-0.107(0.020)mL；名义P<0.001]。接受度普利尤单抗的患者在第24周达到FeNO <25 ppb的可能性是安慰剂组的9.8倍（P<0.001）。此外，在第24周观察到pre-BD ppFEV1的改善[与安慰剂相比，LS均值差(标准误，SE)为0.38(0.11)L；名义P < 0.001]。此外，从基线到第24周，度普利尤单抗患者pre-BD ppFEV1的改善与气道粘液评分的降低密切相关（Pearson相关系数-0.618；P<0.0001）(见下表)。

结论

度普利尤单抗治疗哮喘显著减少了粘液气道堵塞和粘液量，并减少气道炎症，有助于改善肺功能。

美泊利单抗（mepolizumab）的安全性：对32项多适应症临床研究中4175例患者的汇总分析

研究目的

该研究旨在对接受抗IL-5单克隆抗体美泊利单抗治疗的患者在多个适应症中的长期安全性结果进行全面综述。

研究方法

这项回顾性分析使用32项临床研究中4175例接受安慰剂或美泊利单抗的患者的汇总安全性数据评估安全性，研究包括安慰剂对照试验和开放标签扩展研究，包括四项已批准适应症的研究：重度哮喘（SA）、嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）、嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）、慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）。严重不良事件（SAEs）的发生率在所有适应症中按适应症计算。为了调整研究之间的暴露时间差异，对安慰剂和所有美泊利单抗剂量组合之间比较暴露调整发生率。

研究结果

在4175名患者中，53%为女性，平均年龄为47.3岁。各项研究中美泊利单抗的总（中位）累积暴露量为7429人-年（patient-years ,PY）；SA为4857.25 PY（包括SA的哮喘为4936 PY），HES为1910 PY，EGPA为366 PY，CRSwNP为216 PY。美泊利单抗的月暴露中位数（范围）：SA为14.8(1-120)；HES为17.8(1-201)，EGPA为33.3(1-65)，CRSwNP为12.0(1-15)。

各适应症中最常报告的治疗中SAE包括哮喘（发作）和肺炎，与安慰剂组（哮喘和肺炎分别为97.1和15次/1000 PY）相比，美泊利单抗的暴露校正SAE发生率较低（哮喘和肺炎分别为46.6和9.8次/1000 PY）。在所有适应症中，安慰剂组有11%的患者报告了SAE，任何剂量的美泊利单抗组有20%的患者报告了SAE，暴露调整后的SAE发生率分别为279.2和236.9次/1000 PY 。与安慰剂组相比，在SA（分别为168.2和315.3次/1000 PY）和EGPA（分别为317和600.8次/1000 PY）观察到美泊利单抗的暴露调整率较低。与安慰剂相比，在HES（分别为415.6和335.4次/1000 PY）和CRSwNP（分别为124.7和86.8次/1000 PY）的患者中，美泊利单抗的暴露调整SAE发生率较高。下表总结了每种适应症的治疗中SAE的发生率。