Neuron丨雌二醇双重调控：既镇痛又抑制多巴胺成瘾通路
Neuron丨雌二醇双重调控：既镇痛又抑制多巴胺成瘾通路
缓解疼痛是阿片类药物滥用最常见的动机，但目前尚不清楚疼痛如何改变奖励通路的功能，从而导致适应不良的阿片类药物使用，也不清楚这些神经适应是否以性别特异性的方式发生。
基于此，2025年3月10日，华盛顿大学Jose A. Moro´n研究团队在Neuron杂志发表了“Estradiol protects against pain-facilitated fentanyl use via suppression of opioid-evoked dopamine activity in males”揭示了在雄性个体中，雌二醇通过抑制阿片类药物引发的多巴胺活性来抵御因疼痛而促使增加芬太尼使用的情况。
在此，作者发现持续的炎性疼痛会导致雄性而非雌性大鼠芬太尼自身给药（SA）的增加。在体光纤记录和化学遗传学操作表明，疼痛促进的芬太尼使用由自身给药期间腹侧被盖区多巴胺（VTADA）神经元反应增强所介导。在雌性大鼠中，卵巢切除术增强了芬太尼的自身给药，但卵巢激素的保护作用并非完全由雌二醇本身介导。相反，疼痛和高雌二醇状态-自然发生在完整的雌性或人工诱导于雄性中通过VTA中的雌激素受体β信号抑制了芬太尼的自身给药及其相关的VTADA活动。这些研究结果强调了在疼痛背景下评估激素因素对阿片类药物滥用易感性的重要性。
图一 炎性疼痛选择性地促进雄性大鼠的芬太尼自身给药行为
大鼠接受静脉导管植入用于芬太尼自身给药。通过后爪注射完全弗氏佐剂（CFA）诱导持续的炎性疼痛，对照组则注射生理盐水。由于阿片类药物未接触过的疼痛患者更容易出现反复使用阿片类药物的风险，因此在自身给药训练之前进行疼痛诱导。芬太尼自身给药训练在每天2小时的训练中进行，每周5天，持续3周。在此期间，主动杠杆反应会触发光线索提示和芬太尼输注。在第1周，疼痛或性别对芬太尼自身给药的习得没有影响。然而，在第2周，CFA处理的雄性大鼠比CFA处理的雌性大鼠摄入更多芬太尼，并在第3周继续增加到高于其他任何组的水平。CFA对雌性大鼠没有影响，这表明炎性疼痛随着时间的推移选择性地促进了雄性大鼠的芬太尼摄入。作者在一部分继续进行消退训练的大鼠中评估了线索诱导的药物寻求行为，在这些训练中，反应没有任何程序化的后果。在消退训练的第一天，CFA处理的雄性大鼠表现出比盐水处理的雄性大鼠更持久的药物寻求行为，但在7天内的消退率在各组之间相似。在没有芬太尼的情况下重新引入线索，以评估线索诱导的药物寻求行为的恢复，尽管所有组都出现了恢复行为，但雄性大鼠的恢复幅度更大且与疼痛无关。
图二 CFA在雄性和雌性中引发相似水平的炎症、痛觉敏感性和芬太尼镇痛效果，但会增强雄性的剂量反应
作者在自身给药期间的多个时间点评估了痛觉反应的潜在性别差异，以评估芬太尼诱导的痛觉过敏的可能性。通过测量爪子厚度并将注射侧爪与对侧（对照）爪子进行比较来评估物理炎症。生理盐水注射的爪子和对照爪子大小相似。CFA几乎使爪子的大小增加了一倍，这种差异的幅度在两性之间相似。性别之间的物理尺寸差异导致机械性缩爪阈值（PWT）的基线差异，使用Von Frey测量机械性痛觉，并通过对照爪子以相同方式评估相对PWT。CFA降低了PWT，与盐水相比有显著差异，但这些差异在性别之间和随时间变化均相似。因此，CFA引发的炎性疼痛在时间上是稳定的，并且在性别之间具有可比性。作者研究了芬太尼SA期间耐受性发展的潜在指标，这是一种已知促进阿片类药物使用的药物效力逐渐降低的现象。为此比较了芬太尼给予后的PWT与芬太尼前的反应。虽然芬太尼在CFA处理的大鼠中产生了更强的镇痛效果，但其镇痛效力在性别之间或随时间变化没有差异。这些相似性在多种剂量的芬太尼以及热敏感性测试中得以保持。因此，CFA在性别之间引发了相似的疼痛，而芬太尼SA似乎并未促进耐受性发展或阿片类药物诱导的痛觉过敏。为了评估动机进行了递增比率（PR）测试，在此测试中，每次输注所需的连续反应次数在2小时的测试中呈指数增长。尽管各组之间的主动杠杆反应相似，CFA处理的雌性获得的输注次数少于盐水处理的雌性，并且这一趋势相对于CFA处理的雄性持续存在。然而，各组之间的断点（即每次输注的最大反应次数）相似。此前作者表明，疼痛会降低对自然奖励的动机，因此可能有不同的机制介导疼痛对药物奖励动机的影响。为了研究芬太尼的强化作用进行了两次剂量-反应测试，雌性在最高剂量下表现出偏好趋势，与CFA无关，但只有CFA处理的雄性相对于盐水处理的雄性或较低剂量更偏好最高剂量。因此，CFA以剂量依赖性和性别特异性的方式增强了阿片类药物的强化作用。
图三 卵巢激素的耗竭促进芬太尼自身给药并增强芬太尼诱发的VTADA神经元及NAc活动
由于疼痛促进芬太尼诱发的VTADA神经元反应，从而选择性地增加雄性大鼠的芬太尼使用。动情周期可以影响雌性对可卡因、吗啡和酒精的反应，但芬太尼的作用尚不清楚。作者检测了动情周期各个阶段：间情期（diestrus）、前情期（proestrus）、发情期（estrus）和后情期（metestrus）的芬太尼摄入量，但发现摄入量在各个阶段保持一致，且与疼痛无关。雄性和雌性都具有性类固醇激素，如雌激素和睾酮，但两性之间的相对水平不同。为了排除雌性卵巢激素的潜在作用，作者对雌性进行了卵巢切除术（OVX）。术后3周（当激素完全耗竭时），OVX雌性开始芬太尼自身给药，其摄入量高于雄性且与疼痛无关。OVX增强了芬太尼的SA，这一亚回路表现出与VTADA神经元相同的时间依赖性和性别特异性效应。因此，OVX雌性的活动类似于CFA处理的雄性。由此可见，卵巢激素在抑制芬太尼诱发的VTADA神经元活动中起着关键作用，从而驱动雌性对芬太尼的使用。
图四 全文摘要图
总结：本研究揭示了激素与疼痛状态之间复杂的交互作用，这种交互可能会改变导致阿片类药物使用的奖赏通路功能障碍。这项工作强调了未来研究需要采用能够同时以性别特异性方式检测大脑和行为机制的方法。作者的研究结果强调了在疼痛条件下激素调节在阿片类药物易感性中的关键作用，并开始填补当前理解中的一个重大空白。
本文原文来自澎湃新闻