肽修饰超分子在癌症治疗的新突破

肽修饰超分子在癌症治疗的新突破

近年来，科学家们在癌症治疗领域取得了一项重大突破——肽修饰超分子的应用。这种新型疗法通过精准靶向癌细胞的亚细胞结构，提高了治疗效果并减少了副作用。特别是在光热治疗(PTT)、光动力治疗(PDT)以及化疗等方面，肽修饰超分子展现出了巨大的潜力。这项新技术不仅提升了癌症治疗的特异性和准确性，还可能成为未来癌症治疗的重要手段。

肽修饰超分子是一种通过化学修饰将肽链与超分子结构结合的新型材料。肽链具有良好的生物相容性和靶向性，而超分子结构则赋予其独特的物理化学性质。这种结合使得肽修饰超分子能够在体内精准识别并靶向癌细胞，同时携带药物或光敏剂到达病灶部位，实现精准治疗。

肽修饰超分子的优势在于其高度的特异性和可控性。通过设计特定的肽序列，可以实现对不同癌细胞表面受体的靶向识别。同时，超分子结构的可调控性使得药物释放过程能够响应特定的刺激，如pH值、温度或光信号，从而在到达肿瘤部位时才被激活，减少对正常组织的损伤。

在光热治疗(PTT)领域，肽修饰超分子展现出了显著的优势。四川大学华西药学院的研究团队开发了一种名为IL@H-PP的纳米药物递送系统，该系统由聚乙二醇化pH（低）插入肽（PEG-pHLIP）修饰的空心硫化铜纳米粒子（HCuS NPs）构成，封装了SG抑制剂ISRIB，并以相变材料月桂酸（LA）作为门控分子。该系统具有pH驱动和NIR光响应的特性，能够特异性靶向微酸性肿瘤部位。在光照下，IL@H-PP实现PTT，同时光控释放ISRIB，有效抑制PTT诱导的SG形成，使肿瘤细胞对PTT更敏感。此外，IL@H-PP还能诱导免疫原性细胞死亡（ICD），并重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），促进其向M1表型重极化，进一步抑制肿瘤的生长和转移。研究结果表明，IL@H-PP系统在体外和体内实验中均表现出显著的抗肿瘤和抗转移效果，为癌症治疗提供了新的策略和方向。

在光动力治疗(PDT)领域，南开大学的研究团队开发了一种双靶向碱性磷酸酶（ALP）和胆囊收缩素-2受体（CCK2R）的肽（DBCO-pYCCK6），它可以选择性、快速地在癌细胞的细胞膜上发生自组装，并通过生物正交反应富集I型聚集诱导发光分子（AIEgen）光敏剂（SAIE-N3）。在光照射下，这种膜锚定的SAIE-N3可以有效地产生I型活性氧（ROS），实现GSDME介导的焦亡。体内实验结果表明，这种肽与AIEgen光敏剂的生物正交组合策略可以显著抑制肿瘤的生长，并增强CD8+细胞毒性T细胞的浸润。该研究为癌症治疗提供了一种新的策略，通过膜锚定I型光敏剂和焦亡机制实现精准治疗。

在化疗领域，肽修饰超分子同样展现出巨大的潜力。厦门大学刘文教授团队发现了一种针对BRD4蛋白超末端结构域（ET domain）的短肽抑制剂PiET。研究团队通过对接分析和筛选确定了PiET，并进一步开发了细胞穿透形式TAT-PiET和蛋白质降解靶向嵌合体TAT-PiET-PROTAC。这些抑制剂在细胞和小鼠肿瘤模型中能有效抑制乳腺癌细胞生长，与JQ1、iJMJD6或氟维司群的联合使用呈现出协同作用，并且能有效克服内分泌治疗耐药。该研究为BRD4相关癌症的治疗提供了新的候选工具。

此外，肽-药物偶联物（PDC）作为一种新型的靶向递送系统，结合了肽的优点，具有分子量小、可生物降解、无免疫原性等特点。通过修饰肽链的氨基酸序列，可以改变PDC的偶联疏水性和离子化，从而解决水溶性差和代谢不及时的问题。这种修饰还增强了细胞和组织的通透性，克服了小分子药物因理化性质差而难以临床开发的困难。一些特定的肽载体也可以克服肿瘤耐药性，实现药物穿过血脑屏障的递送。此外，与ADC技术相比，PDC提供了各种工业优势，包括改善的一致性、降低的生产成本和更短的周期时间。它能显著提高药物的循环稳定性和靶向性，在药物传递中得到了广泛的应用。Gong等人开发了PDC药物OPDC3，可靶向高肽酶活性细胞，有望成为治疗多种血液系统恶性肿瘤的新型药物。

上述研究突破展示了肽修饰超分子在癌症治疗中的巨大潜力。通过精准靶向和智能响应机制，这些新型材料不仅提高了治疗效果，还显著减少了副作用。例如，IL@H-PP系统通过抑制应激颗粒（SG）的形成和重塑肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），不仅增强了PTT对乳腺癌和脑转移的治疗效果，还通过激活免疫系统来进一步抑制肿瘤的生长和转移。而膜锚定自组装肽介导的光动力治疗则通过焦亡机制实现了对癌细胞的精准杀伤。在化疗领域，短肽抑制剂PiET及其衍生物为克服耐药性提供了新的解决方案。

肽修饰超分子在癌症治疗中的应用前景广阔。随着研究的深入和技术的进步，这种新型材料有望在未来的临床治疗中发挥重要作用。一方面，通过优化肽序列和超分子结构，可以进一步提高其靶向性和治疗效果；另一方面，结合人工智能和大数据分析，可以实现更加精准的个性化治疗方案。此外，肽修饰超分子的多功能性也为多模态治疗（如光热-化疗联合治疗）提供了可能，有望成为未来癌症治疗的重要手段。

总之，肽修饰超分子在癌症治疗领域展现出了巨大的潜力。通过精准靶向和智能响应机制，这种新型材料不仅提高了治疗效果，还显著减少了副作用。随着研究的深入和技术的进步，肽修饰超分子有望成为未来癌症治疗的重要手段，为患者带来新的希望。