氯吡格雷新突破：从新型药物到临床指南

氯吡格雷新突破：从新型药物到临床指南

氯吡格雷作为心血管疾病治疗中的重要抗血小板药物，近年来在临床应用和研究中取得了重要突破。本文将从最新研究进展、临床应用新策略以及未来发展方向等方面，探讨氯吡格雷在心血管疾病治疗中的新突破。

2025年1月，上海柯君医药科技有限公司宣布其自主研发的创新一代抗血小板药物苯磺酸CG-0255获得国家药品审评中心（CDE）的临床试验批件。这一突破性进展为心血管疾病治疗带来了新的希望。

苯磺酸CG-0255是一款创新型的P2Y12受体拮抗剂，主要用于急性冠状动脉综合征患者在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）时降低围手术期血栓事件的风险。该产品已经在美国进入了III期临床阶段，此次在国内获批临床这标志着柯君医药拓展中国心脑血管疾病市场的决心，对该产品的整体临床开发翻开了新的篇章。

此前，苯磺酸CG-0255在美国完成的注射和口服两种剂型的I期临床试验成果已先后在2023年美国心脏病协会（AHA）和2024年欧洲心脏协会（ESC）年会上受邀发布。临床数据显示，苯磺酸CG-0255展现出卓越的安全性、耐受性良好、起效快速、作用持久、其抗血小板作用个体差异小，且开发了针剂和口服2种剂型，便于在临床多场景应用，为患者和医生提供了更灵活精准的治疗方案选择，具有成为临床抗血小板治疗的Best-in-Class药物潜力。

氯吡格雷为无活性的前体药物，需经肝药酶（主要是CYP2C19）转化为有抗血小板作用的活性代谢产物H4而发挥疗效。现有研究显示，全球有众多人口携带CYP2C19功能丧失的等位基因。这一基因突变将使得氯吡格雷代谢减慢、抗血小板作用弱，即产生“氯吡格雷抵抗”现象。

CYP2C19等位基因功能丧失在所有族裔的患者中都十分常见，包括21%的拉丁裔人群、25%～30%的白人人群和59%的东亚人群。因此，FDA已在氯吡格雷说明书中添加黑框警告，声明“警告氯吡格雷在弱代谢患者体内有效性会降低”“建议使用其他抗血小板药物或调整氯吡格雷的用药剂量”的遗传药理学风险。2024年度美国心脏协会（AHA）也发表了科学声明，建议口服抗血小板药物P2Y12抑制剂之前应进行CYP2C19基因检测。

新一代抗血小板药物苯磺酸CG-0255是柯君医药通过自有的靶向前药技术平台自主研发的革命性产品，在药物化学层面上实现了多个国际首创的突破，成为全球第一款进入人体试验阶段的水解硫醇前药。之前国内外有着多个对氯吡格雷改进的药物研发，但这些药物仍需要依赖氧化代谢途径在体内代谢形成活性成分，导致个体差异大、起效慢，且没有注射剂型。

为了从源头上解决这个问题，柯君医药另辟蹊径，基于创新性的水解前药代谢路径设计，苯磺酸CG-0255通过羧酸酯酶转化生成活性代谢产物H4——与氯吡格雷的活性代谢产物相同，能够高效、快速、一致地实现抑制血小板聚集的作用，从而发挥药效。羧酸酯酶在人体内广泛存在和分布。创新型的活化途径使苯磺酸CG-0255能够绕过肝酶代谢，从而避免了一系列临床应用问题，如现有药物的耐药性、生物转化率低、药物－药物相互作用等。

值得关注的是，苯磺酸CG-0255同时具备静脉注射和口服两种给药方式，成为世界第一个同时开发口服与注射剂型的P2Y12受体抑制剂。氯吡格雷只能口服给药，无法静脉注射，且活性成分转换所需的起效时间约为2～8小时，限制了其在紧急状况下的临床应用。全球范围内，目前仅有一款坎格雷洛注射剂型抗血小板药物在美获批，主要用于防止成人患者在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中的冠状动脉堵塞。由于坎格雷洛半衰期短，可逆地与血小板结合，目前只有静脉药物，且静脉给药后需立即桥接氯吡格雷600mg剂量。

目前，苯磺酸CG-0255注射剂型已在美国分别完成I期临床试验，数据显示其能够兼顾起效快、出血风险低。在急救、手术等紧急临床应用的潜力：起效时间方面，苯磺酸CG-0255可快速抑制血小板聚集，通常在约15分钟内见效，静脉给药20分钟内血小板聚集抑制率超过90%；苯磺酸CG-0255血小板聚集抑制效果呈剂量依赖性，量效关系明确。

长期维持用药场景下，苯磺酸CG-0255在临床应用中也几乎不受限于药物－药物相互作用，提升合并用药患者的便捷性、可及性。双剂型也为ACS/CCS带来了治疗方案的新可能，既可以分别使用，也可以静脉+口服的序贯用药，满足在PCI术后灵活切换为长期、慢性、口服用药的临床需求。

此外，作为可静脉给药的抗血小板药物，苯磺酸CG-0255将填补并发吞咽障碍患者的临床需求。根据《中国吞咽障碍康复管理指南（2023版）》，吞咽障碍的发病率和患病率随年龄的增加而增加，其中50岁以上人群的患病率为5.5%～8%，脑卒中患者

2024年8月，欧洲心脏病学年会（ESC 2024）发布了四部重要指南，其中慢性冠状动脉综合征管理和房颤管理指南对氯吡格雷的临床应用提供了新的指导。

在慢性冠状动脉综合征管理指南中，强调了个体化治疗和风险因素评估的重要性。指南建议使用风险因素加权的临床可能性模型来评估患者发生阻塞性冠状动脉疾病的可能性，并根据冠状动脉解剖结构选择合适的血运重建方式。

房颤管理指南则明确指出，对于房颤患者，不建议使用抗血小板治疗（如氯吡格雷）替代抗凝治疗。指南强调了基于AF-CARE路径进行优化护理的重要性，包括共病和风险因素管理、避免卒中和血栓栓塞、心率和节律控制等方面。

随着新型抗血小板药物的研发和临床指南的更新，心血管疾病治疗正朝着更加精准和个体化的方向发展。苯磺酸CG-0255的出现为解决“氯吡格雷抵抗”问题提供了新的解决方案，而双剂型的设计也为临床应用带来了更多便利。未来，随着更多研究数据的积累和临床经验的总结，抗血小板药物将在心血管疾病治疗中发挥更大的作用。