吕晓希教授：从药学角度梳理糖尿病减重药物研发进展

吕晓希教授：从药学角度梳理糖尿病减重药物研发进展

编者按
在糖尿病领域，新型降糖药GLP-1受体激动剂作为近年来的“明星产品”当之无愧，其展现出降糖以及降糖外的诸多治疗获益，尤其减重备受瞩目，并促使全球基于GLP-1的各种减重药物火热研发，呈百花齐放之态。对此，中国医学科学院药物研究所吕晓希教授梳理了糖尿病减重药物的研发进展，以增加大家对这一领域的了解。

GLP-1受体激动剂

GLP-1（Glucagon-like peptide 1，胰高糖素样肽-1）是一种肠促胰素，通过葡萄糖依赖性方式增强胰岛素分泌，以降低血糖水平。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）是一类具有良好血糖管理作用且低血糖风险较小的新型降糖药物。值得注意的是，一些GLP-1RA在减重方面同样取得了显著成功。GLP-1RA产生的减重作用主要来自两方面的机制：（1）GLP-1RA会抑制胃排空，抑制胃酸分泌和胃动力，从而降低食欲，减少餐后血糖波动；（2）GLP-1RA可通过血脑屏障不完整的脑区，进入脑干极后区、下丘脑弓状核等区域，与GLP-1受体结合，从而增加饱腹感，减少饥饿感，达到减重目的。然而，值得注意的是，GLP-1RA通过血脑屏障需要具备一定的理化特性，包括小分子量（<5 KD）和脂溶性。

在目前上市的GLP-1RA中，利拉鲁肽和司美格鲁肽的分子量均<5 KD，且在经过脂肪酸酰化修饰后可增加药物的脂溶性。因此，利拉鲁肽和司美格鲁肽在临床研究中显示出良好的减重效果。在SCALE研究中，第56周时，3 mg利拉鲁肽可平均降低体重8%[1]。而在SUSTAIN China研究中，1 mg司美格鲁肽治疗30周可降低体重达4.2 kg[2]。来自STEP 1研究的数据显示，2.4 mg司美格鲁肽治疗68周，能够使3/4受试者减重≥10%，超过1/3受试者减重≥20%[3]。

除GLP-1RA外，多种代谢调控分子也被发现具有降糖和/或降重的生物学功能。这些分子单独或与GLP-1RA结合，成为双激动剂甚至三激动剂后，都在临床研究中显示出良好的减重效果。

胰淀素类似物

胰淀素是一种含量为胰岛素2%的神经内分泌激素，其与胰岛素共同储存在人胰岛β细胞的分泌颗粒中，当受到葡萄糖等物质刺激时，与胰岛素以不同量比同时分泌。当胰淀素处于高浓度时，会抑制胰岛素的分泌，同时也抑制胰高糖素分泌的高峰，从而降低餐后血糖。胰淀素可以延缓胃排空，减慢小肠吸收葡萄糖速度，延长吸收入血的时间，降低餐后血糖。

Cagrilintide是诺和诺德公司研发的一种长效胰淀素类似物，其与利拉鲁肽和司美格鲁肽类似，均使用了脂肪酸酰化修饰技术来延长半衰期。Cagrilintide在超重和肥胖人群中作为生活方式干预的辅助手段，每周一次注射治疗，26周后平均减重可达11.5 kg[4]。在另一项临床研究中，cagrilintide 1.2 mg和2.4 mg分别与司美格鲁肽2.4 mg联合使用，第20周时受试者平均减重幅度（15.7%、17.1%）均大于安慰剂组（9.8%）[5]。目前该药物组合已经进入Ⅲ期临床研究阶段，针对超重或肥胖的患者进行减重治疗。

GLP-1/GIP双受体激动剂

GIP（Glucose-dependent insulinotropic polypeptide，葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽）是第一个被发现的肠促胰素。在正常人体中，肠促胰素效应刺激的胰岛素分泌，约占整体胰岛素分泌总量的70%，其中GIP对整个肠促胰素效应的贡献占2/3，比重高于GLP-1。在血糖升高与GIP协同下，GIP可提高β细胞内环磷酸腺苷水平，呈葡萄糖依赖性促进β细胞的胰岛素分泌。因此，GIP受体激动剂是降糖疗法的重要补充。

现已有多家制药企业开发研究GIP/GLP-1双受体激动剂。替尔泊肽（tirzepatide）是礼来公司研发并成功上市的一种GLP-1/GIP双受体激动剂，同样使用脂肪酸酰化修饰延长其半衰期。替尔泊肽融合了主要来自GLP-1和GIP的氨基酸残基，从而实现对不同受体的活化[6]。SURPASS-1研究显示，第40周时，5 mg、10 mg、15 mg替尔泊肽组患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平分别自基线降低1.87%、1.89%、2.07%[7]。在SURMOUNT-1研究中，肥胖或超重成人每周一次皮下注射替尔泊肽5 mg、10 mg或15 mg或安慰剂，72周后，所有3种剂量替尔泊肽的减重效果均优于安慰剂，5 mg组、10 mg组、15 mg组患者分别平均减重15.0%、19.5%、20.9%，而安慰剂组平均减重3.1%[8]。

除替尔泊肽外，全球进入临床研究阶段的GLP-1/GIP双受体激动剂超过10余款，国外企业主要有礼来、安进、Carmot Therapeutics等，国内企业主要有博瑞医药、江苏豪森药业、福建盛迪医药、华东医药等。

GLP-1/GCG双受体激动剂

GCG（Glucagon，胰高糖素）是由胰岛α细胞分泌，能够抑制胰岛素分泌并促进肝糖原分解从而升高血糖的一种激素。激动GCG受体造成的升糖作用，可以被激动GLP-1受体带来的葡萄糖浓度依赖性促胰岛素分泌作用和抑制胰高糖素分泌作用所对抗；而激动GCG受体带来的能量分解作用，与激动GLP-1受体带来的减少进食作用可协同降低体重。由于GCG与GLP-1氨基酸序列高度同源，因此在双受体激动剂研发上具有高度可行性。

尽管已经有多个GLP-1/GCG双受体激动剂进入临床研究阶段，但由于激动GLP-1和GCG受体对血糖带来的复杂调控作用，导致此类药物研发进度缓慢。Survodutide是勃林格殷格翰公司研发的GLP-1/GCG双受体激动剂，其Ⅱ期研究显示4.8 mg剂量组受试者体重下降接近19%[9]。除survodutide外，阿斯利康、信达生物制药等公司也在进行GLP-1/GCG双受体激动剂的研发。

GLP-1/GLP-2双受体激动剂

GLP-2（Glucagon-like peptide 2，胰高糖素样肽-2）可刺激肠道黏膜细胞生长，防止细胞凋亡，抑制胃排空和胃酸分泌，增强肠道营养吸收和血流量。GLP-1和GLP-2对血糖的影响完全相反，GLP-1抑制胰高糖素分泌，降低血糖；而GLP-2增加血糖，并促进肠道生长。但在减重方面，两者存在一定的协同作用。

丹麦Zealand制药公司一款GLP-1/GLP-2双靶点药物dapiglutide已进入Ⅱ期临床研究阶段，用于肥胖症的药物治疗。Dapiglutide与天然GLP-1和GLP-2的序列相似性为33%，是基于GLP-1在葡萄糖稳态方面的作用以及GLP-2对神经元抑制产生饱腹感的代偿机制而开发的新药，在临床前的实验阶段数据表现良好[10,11]，Ⅱ期临床研究[12]结果预计将在明年公布。

GLP-1/FGF21双激动剂

FGF21（fibroblast growth factor 21，成纤维细胞生长因子21）是FGF超家族的内分泌成员，已被证明可以作为代谢调节剂在控制葡萄糖稳态、胰岛素敏感性和生酮作用方面发挥作用。FGF21可刺激胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，从而导致体重下降。FGF21能够降低肥胖啮齿类动物、灵长类以及人类高胰岛素血症、胰岛素抵抗和高血糖等疾病风险。但由于FGF21蛋白结构不稳定，因此在药物研发方面具有一定的技术壁垒。目前已有部分企业开始探索GLP-1/FGF21双靶点激动剂的减重及降糖治疗效果。国内的正大天晴、东阳光，外企中的勃林格殷格翰等公司均有产品处于研发过程中。

GLP-1/GCG/GIP三受体激动剂

鉴于GLP-1、GCG、GIP的代谢调控作用，且相互之间具有鲜明的协同作用，因此多个医药公司也开始研发GLP-1/GCG/GIP三受体激动剂。Retatrutide是礼来公司研发的一种39个氨基酸且经脂肪酸酰化修饰的长效多肽，由GIP肽骨架设计而成，可在GCG、GIP和GLP-1受体上实现三重激动剂活性，可以通过增加能量消耗和减少热量摄入来减轻体重。Retatrutide在健康受试者中的安全性和耐受性与其他基于肠促胰素疗法相似。在一项Ⅱ期临床研究中，retatrutide（1 mg、4 mg、8 mg 或 12 mg）治疗24周时，肥胖或超重（糖尿病除外）成人患者平均减重17.5%，以最高剂量每周12 mg帮助成人肥胖患者在48周内平均减重24%[13]。

总结

自GLP-1RA在降糖和减重领域取得重大成功后，多种基于代谢的减重药物纷纷获批或进入临床研究。值得关注的是，大多在研的降糖、减重双受体或三受体激动剂均包含GLP-1相关序列。GLP-1序列在这些药物中起到了协同减重和血糖调控作用。然而，由于多肽药物理化性质的壁垒，大多数双受体及三受体激动剂与天然激动剂的同源性较低，且对不同受体的选择性和激活强度存在差异。这些药学特性是否会影响药物的有效性和安全性，需要开展更多临床研究来予以证实。更重要的是，这些全新的多肽分子是否与利拉鲁肽和司美格鲁肽一样具有良好的心血管保护作用，有待各个药物心血管结局研究（CVOT）数据的披露。

参考文献
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7. Rosenstock J, et al. Efficacy and safety of a novel dual GIP and GLP-1 receptor agonist tirzepatide in patients with type 2 diabetes (SURPASS-1): a double-blind, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2021; 398(10295): 143-155.
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9. le Roux CW, et al. A Phase 2, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Dose-Finding Study of BI 456906 in People with Overweight/Obesity. Presented at the ADA’s 83rd Scientific Sessions 2023. 51-OR.
10. Reiner J, et al. Dapiglutide, a novel dual GLP-1 and GLP-2 receptor agonist, attenuates intestinal insufficiency in a murine model of short bowel. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2022; 46(5): 1107-1118.
11. Reiner J, et al. The dual GLP-1 and GLP-2 receptor agonist dapiglutide promotes barrier function in murine short bowel. Ann N Y Acad Sci. 2022; 1514(1): 132-141.
12. Dapiglutide for the Treatment of Obesity (DREAM). NCT05788601. https://clinicaltrials.gov/study/NCT05788601?term=Dapiglutide&rank=1
13. Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023; 389(6): 514-526.

本文原文来自《国际糖尿病》编辑部