FMD 多靶点联合治疗：克服肿瘤免疫逃逸的新策略

FMD 多靶点联合治疗：克服肿瘤免疫逃逸的新策略

免疫治疗已成为癌症治疗中继手术、化疗和放疗之后的第四种方法。然而，由于原发性或获得性治疗耐药性，导致免疫检查点抑制剂治疗而获益的患者数量有限。随着更多免疫检查点的表征，多免疫检查点抑制剂的联合治疗成为一种新的选择。

免疫治疗已成为癌症治疗中继手术、化疗和放疗之后的第四种方法。然而，由于原发性或获得性治疗耐药性，导致免疫检查点抑制剂治疗而获益的患者数量有限。随着更多免疫检查点的表征，多免疫检查点抑制剂的联合治疗成为一种新的选择。为此，上海交通大学医学院附属瑞金医院的于颖彦教授受邀在Frontiers of Medicine发表综述文章《克服肿瘤免疫逃逸的多靶点组合策略》（Multi-target combinatory strategy to overcome tumor immune escape），介绍了多个免疫检查点及其相关抑制剂的最新进展，并讨论了联合治疗的优点以及免疫相关不良事件的风险。

作为继手术、化疗和放疗之后的第四种癌症治疗方法，免疫治疗为癌症治疗带来了新的希望。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）作为第一个免疫检查点被发现，标志着免疫治疗研究的新纪元。免疫检查点通过受体-配体相互作用调节T细胞功能，共抑制信号会削弱T细胞功能，导致肿瘤免疫逃逸。通过阻断免疫检查点与其配体的结合，免疫检查点抑制剂可以增强T细胞的细胞毒性作用，从而抑制肿瘤生长（图1）。上海交通大学医学院附属瑞金医院的于颖彦教授重点关注了多个免疫检查点的联合疗法（不包括原癌基因的靶向治疗或化疗），介绍了多个免疫检查点及其相关抑制剂的最新进展，并讨论了联合治疗的优点以及免疫相关不良事件的风险。

图1 T细胞、抗原呈递细胞（APC）和癌症细胞上获得表征的受体和相应配体的示意图。左侧：共抑制受体-配体对。右侧：共刺激受体-配体对。

2014年，美国FDA批准抗PD1抑制剂用于治疗造血系统恶性肿瘤。但实体肿瘤由于复杂的免疫微环境和多种免疫逃避通路（如TIM-3、LAG-3等），对于抗PD1治疗的反应率较低。联合使用多种免疫检查点抑制剂可以克服单一疗法的局限性，提高治疗效果。例如，抗CTLA4和抗PD1联合治疗转移性黑色素瘤的效果优于单一疗法，但毒性也更高。TIM-3、LAG-3、TIGIT等是下一代免疫检查点，合理设计组合临床试验将提高治疗反应。

抗-PD1/PD-L1治疗是当前最有效的免疫疗法，但实体瘤有效率仅20%-30%。单一药物治疗效果不一，低效率表明可能存在其他免疫抑制途径。表1列出了多个免疫检查点。免疫检查点抑制剂较传统化疗有明显优势，能够诱导记忆T细胞对抗肿瘤免疫，但存在响应率低、副作用、耐药性和成本高等问题。

表1 免疫检查点和相关抑制剂的信息

联合使用多种免疫检查点抑制剂被认为是提高免疫治疗反应率的新策略。CTLA4/PD1抑制剂联合治疗已被批准用于治疗多种晚期癌症，而抗PD1/PD-L1与新一代免疫检查点抑制剂的联合方案也正在进行临床试验。单一疗法的总体反应率较低，因此多种免疫检查点抑制剂的联合治疗成为有前景的策略，目前国内外均处于探索阶段（表2）。不同的免疫检查点可能依赖于不同的机制来减弱T细胞活化，因此需要合理设计联合治疗方案。此外，免疫检查点抑制剂与癌基因或化疗靶向药物的结合也正在积极探索中。然而，目前尚无特定的生物标志物可用于预测多靶点联合治疗的治疗反应，需要继续探索多靶点联合治疗的有效性和安全性，并寻找可用于预测治疗反应的生物标志物。

表2 多靶点联合治疗的主要进展

随着免疫检查点抑制剂在多种肿瘤类型中的使用增加，许多临床医生面临着其不良反应的挑战。这些激活的T细胞可能会攻击身体的正常组织和器官，导致多种不良反应，其发生率在CTLA4抑制剂治疗的患者中高达90%，在PD1和/或PD-L1抑制剂治疗的患者中为70%。大多数不良反应为轻至中度，主要影响皮肤、胃肠道、肝脏、内分泌器官和肌肉。严重的毒性反应，包括心血管和神经系统，虽然罕见但可能致命，有些并发症可能导致威胁生命的细胞因子风暴。免疫检查点抑制剂治疗相关的死亡率为0.3%～1.3%，其中免疫检查点抑制剂相关的心肌炎在抗PD1治疗中的发生率为1.06%，且死亡率高达39.7%～66.7%。神经系统的免疫相关不良反应占所有报告的不良反应的7.7%～11.9%，通常在开始免疫检查点抑制剂治疗后的前三个月内发生。

总而言之，免疫检查点抑制剂标志着癌症治疗新时代的开始。目前，新的靶点不断被发现，多靶点靶向的各种组合的临床试验正在积极进行中。鉴于联合治疗中T淋巴细胞超活化的风险，如细胞因子风暴，有必要积极检查联合治疗中的药物剂量。此外，必须对不同免疫检查点的分子机制进行深入研究，以尽量减少毒性并最大限度地提高效益。