新型降压药研发突破，高血压患者迎来新希望
新型降压药研发突破，高血压患者迎来新希望
2024年3月，美国FDA批准了一款具有里程碑意义的新型降压药——Aprocitentan（阿普昔腾坦）。这是近40年来首个获批的全新机制降压药，为高血压治疗领域带来了新的希望。
阿普昔腾坦：40年来的首个突破
阿普昔腾坦由瑞士Idorsia制药公司与强生联合研发，获批用于治疗难治性高血压。其独特之处在于通过抑制内皮素（ET）-1与ETA和ETB两种亚型受体的结合来降低血压。内皮素是由21个氨基酸组成的血管收缩肽，有三种类型，即ET-1、ET-2、ET-3，作用于血管平滑肌受体ETA和ETB。ET-1作用于ETA既能引起人和哺乳动物体内强烈的血管收缩，也能激活RAAS，刺激儿茶酚胺释放。ETA激活后会诱导血管收缩，而ETB激活后能够激发内皮舒张因子释放，产生血管舒张效应，抵消ETA的缩血管作用。
FDA的批准是基于III期PRECISION研究的积极结果。该研究是一项多中心、盲法、随机III期临床试验，分为三个阶段：
- 第一阶段是为期4周的双盲期，其中730例患者被随机分配至12.5mg（n=243）、25mg（n=243）Aprocitentan组或安慰剂组 (n=244)；
- 第二阶段是为期32周（4~36周）的单盲期，患者接受25mg的Aprocitentan（n=704）治疗；
- 第三阶段是为期12周（36~48周）的双盲停药期，患者按1:1重新随机分配至25mg Aprocitentan组（n=307）或安慰剂组（n=307）。
研究的主要和关键次要终点分别是收缩压从基线到第4周和第40周的变化。基线时，63%的患者至少接受过4种降压药物治疗。
结果显示，该研究达到了主要终点，即Aprocitentan组患者的坐位收缩压（SiSBP）降低幅度显著大于安慰剂组。具体而言，接受Aprocitentan治疗的患者4周后SiSBP得到显著降低，与安慰剂组相比，12.5mg组和25mg组的差异分别为-3.8mmHg（p=0.0042）和-3.7mmHg（p=0.0046）。
除此之外，该研究还达到了关键次要终点，在第36~40周期间，接受Aprocitentan治疗的患者的SiSBP较安慰剂组持续降低，差异为-5.8mmHg（p<0.0001），维持时间长达48周。
Zilebesiran：长效降压新选择
在2024年美国心脏病学会年度科学会议（ACC.24）上，一项关于新型降压药Zilebesiran的研究结果引起了广泛关注。Zilebesiran是一种皮下注射的RNA干扰剂，靶向肝脏合成的血管紧张素原(AGT)，而AGT是所有血管紧张素肽的最上游前体。
KARDIA-2试验是一项随机、平行、双盲、安慰剂对照的2期研究，纳入了1500例未控制的高血压患者。患者被随机分配接受三种抗压药物中的一种（每日一次）：吲达帕胺（2.5 mg）、氨氯地平（5 mg）或奥美沙坦（40 mg）。至少4周后，那些坚持服药且24小时平均收缩压仍在130~160 mmHg的患者被随机分配接受zilebesiran（600 mg皮下注射一次）或安慰剂治疗，持续观察6个月。
研究结果显示，在标准降压药物治疗的基础上，单次皮下注射zilebesiran（600 mg），在第三个月时仍可显著降低24h平均动态及诊室收缩压(SBP)，且安全性良好。
高血压药物市场现状与研发进展
高血压是最常见的慢性非传染性疾病之一，是脑卒中、冠心病、心力衰竭、慢性肾病等多种疾病的危险因素。流行病学调查显示，截止到2012年，我国年龄≥18岁的成人高血压发病率升高至25.2%。随着社会老龄人口的增多，高血压发病率逐年升高，但高血压控制率仍然很低。
根据药融云数据统计，2015-2019年国内高血压市场持续扩容，至2019年达到690.92亿元（未统计中药），2020年以后，受疫情、集采等因素影响，整体市场有一定萎缩，但销量基本稳中有升。
从细分市场来看，钙通道阻断剂、血管紧张素Ⅱ拮抗剂为市场份额较高品类，2022年市场占比分别达到40.13%、31.03%，β受体阻断剂近年来市场份额逐步提升。未来，随着人口老龄化加剧、生活习惯进一步改变等因素影响下，以高血压为代表的慢病患者人数不断增加，抗高血压用药需求仍将稳步增长。
目前，高血压的治疗仍以药物治疗为主，足剂量、长效制剂、个体化、联合应用抗高血压药物是治疗高血压的基本原则。但我国高血压患者血压达标率不高，与单药治疗疗效欠佳、药物的可耐受性及患者依从性差等因素有关，因此研发新型和新作用靶点的降压药对提高血压达标率具有重要的临床意义。
目前，抗高血压药物的研发重点在于对传统降压药物的改进（如新型双通道阻断型钙通道阻滞剂、直接肾素抑制剂、双重内皮素受体拮抗剂、内皮素A型受体/血管紧张素受体亚型1拮抗剂）以及探索新作用靶点的降压药物（如新型氨基肽酶A抑制剂、钠钾离子通道转换酶抑制剂、利钠肽受体激动剂、多巴胺β-羟化酶抑制剂、膜金属内肽酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂）等方面。
根据药融云数据统计，目前全球共有1176款高血压相关研发药物（按高血压适应症统计，不包含上市阶段），其中研发活跃状态药物共计310款，占比达26.36 % ，IND及以上阶段药物112款，占比达9.52% ，值得一提的是，处于研究终止、研究暂停、无后续进展报道、撤市等非活跃状态的药物共866款，占比高达73.64%。然而，近年来，随着高血压基础研究和治疗等方面的不断深入，国内外诸多对新型降压药物靶点的研究已取得较大进展，并陆续有用于高血压治疗的新药获批，为该领域的发展带来新的曙光。
未来展望：个体化治疗与联合用药
尽管新型降压药的研发取得了重要进展，但高血压的治疗仍面临诸多挑战。不同患者对药物的反应存在差异，单一药物往往难以达到理想效果。因此，未来的治疗趋势将更加注重个体化治疗和联合用药策略。
个体化治疗需要综合考虑患者的年龄、性别、遗传背景、并发症等因素，选择最适合的药物和剂量。而联合用药则可以通过作用于不同的降压机制，提高疗效并减少副作用。例如，钙通道阻滞剂与ACE抑制剂的联合使用，或者利尿剂与ARB的组合，都是常见的治疗方案。
此外，随着精准医疗的发展，基因检测在高血压治疗中的应用也将日益广泛。通过分析患者的遗传信息，医生可以更准确地预测药物反应，从而制定更加个性化的治疗方案。
总之，新型降压药的研发突破为高血压患者带来了新的希望。但要实现更好的血压控制，还需要医生和患者共同努力，坚持健康生活方式，定期监测血压，遵医嘱服药，才能真正战胜高血压这一“沉默的杀手”。