氯胺酮：抑郁症治疗的新突破
氯胺酮：抑郁症治疗的新突破
抑郁症是全球精神障碍所致疾病负担的首要原因，其主要临床特征为显著而持久的心境低落，常会造成不同程度的功能损害，影响患者的工作、学习和社会生活，严重时可导致自杀。现有抗抑郁药物治疗起效慢，且对30-50%患者无效或疗效不佳。近年来，多项临床研究显示，低剂量的氯胺酮能够快速有效地缓解抑郁症患者的抑郁症状和自杀观念，其显著效果在给药后的110分钟内即可显现，并且药效可以维持至少一周。
2024年8月9日，浙江大学医学院脑科学与脑医学学院教授胡海岚团队在《科学》杂志发表最新研究成果，揭示了氯胺酮抗抑郁作用的关键机制。研究发现，氯胺酮在进入抑郁大脑后，特异性地靶向大脑中的“反奖赏中心”——外侧缰核脑区（LHb）。该脑区神经元上的NMDA受体是氯胺酮起效的初始靶点。
研究团队通过实验观察到，氯胺酮注射后，外侧缰核的神经元活性显著下降，而其他脑区如海马和皮层的神经元活性几乎没有变化。这表明氯胺酮对NMDA受体的作用呈现脑区特异性，而不是同步作用于多个脑区。
进一步研究揭示了氯胺酮选择性作用于外侧缰核的机制。抑郁大脑中外侧缰核神经元的活动性明显高于海马椎体神经元，这导致氯胺酮有更多机会结合阻断外侧缰核的NMDA受体。此外，外侧缰核神经元的突触外NMDA受体储备明显小于海马神经元，这意味着少量的氯胺酮就能“覆盖”外侧缰核的NMDA受体，从而表现出更高的“阻断效率”。
关于氯胺酮抗抑郁作用的核心机制，不仅需要有分子靶点的描述，更需要在神经环路层面揭示初始靶点，特别是上游和下游的关系。研究团队设计了一组实验，特异性局部敲除小鼠外侧缰核神经元的NR1（NMDA受体的亚基），氯胺酮就不再具有快速抗抑郁的行为学效果。对这只小鼠同样进行氯胺酮腹腔注射，其海马区的五羟色胺和BDNF没有出现明显升高。这一实验表明，“外侧缰核是氯胺酮作用的起始脑区，其在海马引起的反应很可能是作为下游反应参与了氯胺酮的抗抑郁作用。”
胡海岚团队的研究成果不仅为氯胺酮的抗抑郁“路线”完成了一块重要的“拼图”，也为临床上氯胺酮的用药策略与新型药物研发提供了理论指导。目前，氯胺酮主要用于难治性抑郁症的治疗，需要在专业医生指导下谨慎使用。尽管氯胺酮在治疗抑郁症方面效果显著，但其发挥作用的具体分子机制，尤其是其快速启动机制尚未完全明确。
北京大学中国药物依赖性研究所李素霞团队在《Pharmacological Research》杂志发表的研究进一步揭示了氯胺酮快速抗抑郁的启动机制。研究发现，氯胺酮通过恢复突触内、外NR2B的酪氨酸磷酸化稳态，特别是恢复突触外膜上STEP 61的表达，在突触外抑制NR2B的酪氨酸磷残基过度磷酸化，同时增强突触后膜的NR2B活性，启动其快速抗抑郁作用。
这些研究进展为开发快速、安全、副作用小的抗抑郁药物提供了新的思路和靶点，具有重要的研究意义和应用前景。然而，氯胺酮的使用仍需谨慎，应在确认除电痉挛治疗以外的所有推荐疗法均无效后，再考虑使用氯胺酮或艾司氯胺酮。期待未来能有更多长效且安全的抗抑郁药物被发现，为抑郁症患者带来新的希望。