研究速递 | 大样本队列分析研究揭示谷胱甘肽摄入量与乳腺癌化疗耐药性的联系
研究速递 | 大样本队列分析研究揭示谷胱甘肽摄入量与乳腺癌化疗耐药性的联系
谷胱甘肽（glutathione，GSH）是维持生物体内氧化还原平衡状态最为重要的小分子活性寡肽。GSH及相关代谢酶构成机体内最为重要的抗氧化防御系统，保护细胞免受活性氧自由基（ROS）的攻击。近年来研究发现，耐药肿瘤细胞内GSH水平升高，相关代谢酶表达上调，表明GSH抗氧化系统作为细胞内主要的氧化还原状态调控系统与肿瘤耐药性密切相关。
2024年12月21日，河南省人民医院李文涛教授团队在World Journal of Surgical Oncology发表题为“Excessive glutathione intake contributes to chemotherapy resistance in breast cancer: a propensity score matching analysis”的研究论文。该研究旨在探索过量摄入GSH对乳腺癌化疗敏感性的影响。研究结果表明过量摄入GSH可能会导致乳腺癌化疗耐药，新辅助化疗后耐药患者的细胞内GSH和抗氧化酶水平升高，提示规范化GSH摄入可能有助于降低化疗耐药。
乳腺癌是全球妇女最常见的恶性肿瘤。尽管在诊断和治疗方面取得了重大进展，但乳腺癌患者的预后仍然不尽人意。乳腺癌的主要治疗方法包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗和靶向治疗。治疗方案通常基于癌症分期、肿瘤特征、分子亚型、免疫组化以及患者的整体健康状况。尽管80%-90%的患者符合手术条件，但仍有30%-40%的患者不可避免地出现复发和转移。此外，10%-20%的患者在初次治疗时可能被认为不适合手术治疗。为改善预后，约60%-80%的患者需要辅助化疗和新辅助化疗以降低复发风险。然而，仍有大量患者对化疗药物表现出原发性或继发性耐药，导致预后不佳。近年来，Royal Marsden医院（RMH）的肿瘤预后评分已显示出作为评估患者预后的重要工具的潜力，但预测化疗耐药后复发和死亡率的可靠指标仍然稀缺。
化疗诱导的细胞凋亡被公认是杀伤肿瘤细胞的主要机制。化疗会促进ROS的产生，从而引发细胞凋亡并损伤肿瘤细胞和健康细胞。为了应对氧化应激引起的损伤，肿瘤细胞会上调其抗氧化防御系统，提高细胞内GSH的水平。这种适应性减轻了化疗引发的氧化损伤，却无意中促进了耐药性并削弱了治疗效果。此外，化疗还可能引起各种不良反应，包括肝毒性、心脏毒性和神经毒性。根据中国临床肿瘤学会（CSCO）和欧洲肝脏研究学会（EASL）的临床实践指南，当丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平超过正常值的三倍或总胆红素超过正常值的两倍时，建议进行保肝治疗。但是，指南并未具体说明是否可以使用谷胱甘肽，也未就其使用时间提供建议，而且临床实践中保肝药物的使用也没有统一标准。既往研究表明，各种肿瘤中GSH水平升高，会导致化疗耐药并抵消化疗的细胞毒性作用。然而，目前关于非标准化GSH摄入对乳腺癌化疗影响的研究有限。
化疗耐药和化疗敏感患者的抗氧化机制图
该研究通过大样本乳腺癌患者队列分析，探索了GSH摄入量与辅助/新辅助化疗耐药性之间的关系。此外，研究还评估了接受新辅助化疗患者细胞内GSH和抗氧化酶水平，为选择适当剂量的GSH作为保肝剂时提供参考价值。
乳腺癌患者摄入谷胱甘肽持续时间与临床指标关系的ROC曲线
倾向评分匹配后GSH组和非GSH组OS和DFS的Kaplan-Meier曲线
研究收集了河南省人民医院2016年1月-2019年12月接受辅助化疗的460例乳腺癌患者的临床病理数据。收集GSH治疗后的临床病理特征，并与非GSH组通过1：2倾向评分匹配（PSM）后进行比较。检测51例接受新辅助化疗的患者肿瘤组织中细胞内GSH和抗氧化酶（NRF2、GPX4和SOD1）的表达水平。
辅助化疗后的复发率GSH组（n=28，31.8%）显著高于非GSH组（n=39，22.2%；P=0.010）。此外，HGSH组（高GSH摄入，≥16天）患者的复发率高于LGSH组（低GSH摄入，<16天）（n=15[46.8%] vs. n=52[22.4%]；P=0.003）。Cox回归分析显示，高GSH摄入、Ki67≥30%、三阴性和淋巴血管侵犯是辅助化疗后病情进展的独立危险因素。在接受新辅助化疗的患者中，耐药患者的细胞内GSH水平和抗氧化酶（NRF2、GPX4和SOD1）的表达水平显著更高（P<0.001）。
总之，这项研究表明，过量摄入GSH可能导致乳腺癌患者产生化疗耐药性，并确定高GSH摄入量是肿瘤复发的独立危险因素。化疗可诱导肿瘤细胞产生GSH以抵消氧化损伤。这些发现敦促研究人员和临床医生评估GSH在促进化疗耐药性方面的影响，并评估治疗期间GSH摄入的持续时间以优化治疗效果。