刘靖教授：从机制到干预，全方位解读肥胖相关高血压
刘靖教授：从机制到干预，全方位解读肥胖相关高血压
近几十年来，随着生活水平的提高和生活方式的改变，我国肥胖和高血压的患病率均呈上升趋势，且二者常合并存在。肥胖可促进高血压的发生/发展，增加高血压患者血压控制的难度，同时促进多重心血管代谢危险因素的聚集，加重心脑血管损害。本文整理了北京大学人民医院刘靖教授在第35届长城心脏病学大会上的精彩分享，详细介绍了肥胖相关高血压的机制和干预策略。
肥胖相关高血压的机制
肥胖是心脑血管疾病的重要危险因素之一，及时有效的管理对于预防心血管疾病至关重要。
首先，肥胖不仅是高血压、糖尿病、血脂异常等疾病的上游因素，而且能通过影响脂肪因子和细胞因子活化，启动体内炎症过程，增加氧化应激水平，加剧胰岛素抵抗，进而导致血管功能损害，这些都是血压升高的重要推动力（图1）。
图1 肥胖导致心血管疾病发生的机制
其次，腹部脂肪的沉积对肾脏造成压迫，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经的进一步活化，增加肾脏对钠离子的重吸收，从而增加细胞外液容量，引起血压上升。因此，RAAS激活、交感激活等被认为是肥胖相关高血压的核心机制，几乎参与了肥胖相关高血压的全部过程（图2）。
图2 肥胖导致血压升高的机制
总体而言，肥胖相关高血压的潜在病理生理过程包括：RAAS活化，交感系统激活，水钠潴留，慢性肾脏损伤，压力、化学感受器敏感性异常，睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）和脂肪因子（脂联素、瘦素）失衡等。
肥胖相关高血压的治疗
1.基础药物
在药物治疗方面，RAAS抑制剂和交感受体拮抗剂（如β受体阻滞剂）等药物，可以作为肥胖相关高血压的基础治疗选择。在此类药物基础上联合应用其他药物，可有效控制多数患者的血压。
在合并肥胖、代谢紊乱及糖尿病的特定人群中，不同降压药物的应用指征不同（图3）。
图3 肥胖、代谢异常患者降压药物的基础选择（RAAS抑制剂）
2.胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂
GLP-1受体激动剂在糖尿病和肥胖治疗中效果显著，这类药物可以显著降低体重¹。而减重对于心血管风险改善至关重要，当减重≥15%时，有望带来心血管结局的改善。
GLP-1受体激动剂可通过多重效应来发挥减重作用，如①通过中枢抑制产生饱腹感，降低患者对食物的需求；②抑制胃排空，减少进食；③通过改善胰岛β细胞功能等多种机制发挥减重作用（图4）。此外，前期的基础研究也表明，这类药物还能够降低游离脂肪酸水平、减轻炎症状态，从而产生综合的心血管风险改善效应。
图4 GLP-1受体激动剂具有多效性：减重作用
除减重外，目前我们还比较关注GLP-1受体激动剂的降压作用。实际上，GLP-1受体激动剂的降压作用是伴随体重下降而自然发生的。既往研究显示，随着体重的下降，司美格鲁肽组患者的血压也存在明显降幅²。除司美格鲁肽外，利拉鲁肽等其他GLP-1受体激动剂同样显示出一定的降压效应（3-6.2 mmHg）。然而，目前GLP-1受体激动剂的降压效应多在轻中度高血压患者中证实（相关研究多除外重度高血压患者）。
GLP-1受体激动剂降低血压的机制包括：
- 通过心房GLP-1受体介导的cAMP-EPAC-ANP途径，促进心房肽（ANP）的分泌和活化，并引起血管扩张；
- 在近曲小管中，通过依赖和非依赖的ANP-Na⁺/H⁺机制影响Na⁺排泄；
- 通过NO介导的环磷酸鸟苷（cGMP）通路来实现平滑肌放松和血管扩张；
- 通过Akt-eNOS通路促进内皮释放NO；
- NO介导的内皮扩张机制；
- 通过抑制食欲，延缓胃排空来促进体重减轻。
3.钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2）抑制剂
除了可以安全有效地降糖和改善心血管结局之外，SGLT2抑制剂也能够减轻体重，降低血压。日本的研究显示³，在常规血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）治疗基础上联合SGLT2抑制剂可以显著降低血压。
图5 SGLT2抑制剂对于血压的影响
SGLT2抑制剂降低血压的机制包括：
- 渗透性利尿；
- 轻度排钠作用；
- 通过更好地控制血糖来减少氧化应激，从而间接影响NO释放。
4.代谢手术治疗
除药物治疗策略外，代谢手术也可在很大程度上减轻严重肥胖患者的体重，从而降低血压。常用的手术方式包括胃束带术、胃旁路术、胃成形术、胆胰旷置术/十二指肠转位术、腹腔镜胃袖状切除术等。研究发现，不同减重手术后患者的高血压控制情况均显著提升，提示肥胖合并高血压患者，除应用传统的降压药物、减重治疗药物外，还可进行代谢手术，来提升血压达标率。
结 语
肥胖是高血压等全身慢性疾病的上游危险因素，其导致高血压的机制非常复杂，可涉及炎症、氧化应激、胰岛素抵抗、RAAS及交感系统激活等。
治疗肥胖，降低体重本身可以降低血压，但仍有其他机制参与。在进行肥胖相关高血压治疗时，可在传统降压药物基础上，考虑联合有足够证据的GLP-1受体激动剂、SGLT2抑制剂或代谢手术治疗，改善患者的生活质量和预后。
专家简介
刘靖 教授
- 北京大学人民医院高血压科主任，北京大学医学部血管健康研究中心副主任，高血压与 心血管代谢学科带头人，博士研究生导师。
- 长期从事心血管疾病预防与管理，擅长高血压、冠心病、血脂及心血管代谢异常、血栓 栓塞性疾病的防治及心血管药物与器械临床试验。
- 作为牵头人及主要执笔人主持撰写中、英文版《中青年高血压管理专家共识》、《夜间 高血压管理专家共识》、国家卫健委《县域血脂异常分级诊疗技术方案》等多部共识、诊疗 规范，撰写中、英文版《中国心血管病一级预防指南》。
- 现为中国老年保健协会高血压分会副会长，中国医药教育协会高血压专业委员会副主任 委员；国家标准化高血压中心秘书长；中国高血压联盟常务理事兼副秘书长；中国医师协会 高血压专业委员会学科建设工作组副组长；中国医疗保健国际交流促进会高血压分会常务委 员；中华医学会心血管病分会预防管理学组委员；中国老年学与老年医学学会心血管病分会 委员；国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会委员；北京高血压防治协会心血 管代谢医学专业委员会主任委员；北京慢性病防治与健康教育研究会高血压专业委员会主任 委员。兼任欧洲心脏病学会高血压委员会委员、欧洲心脏病学会心血管药物治疗工作组及欧 洲高血压学会血压监测工作组委员。
- 现任 Journal of Hypertension、Hypertension Research、Clinical Hypertension、 《中华高血压杂志》、《慢性病学杂志》编委；Cardiovascular Drugs and Therapy、Journal of Clinical Hypertension、《中国预防医学》等期刊审稿人。
参考文献：
Wadden TA, et al. Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2021 Apr 13;325(14):1403-1413. doi: 10.1001/jama.2021.1831.
Kario K, et al. Twenty-Four-Hour Blood Pressure-Lowering Effect of a Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor in Patients With Diabetes and Uncontrolled Nocturnal Hypertension: Results From the Randomized, Placebo-Controlled SACRA Study. Circulation. 2019 Apr 30;139(18):2089-2097. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037076. Epub 2018 Nov 29.