铁催化芳烃去芳构化还原环化反应研究取得新进展

铁催化芳烃去芳构化还原环化反应研究取得新进展

铁催化芳烃去芳构化还原环化反应是现代有机合成化学中的一个重要研究方向。近日，浙江工业大学/天津理工大学贾义霞课题组在该领域取得重要进展，成功实现了铁催化碘代芳烃支链取代电中性苯或萘衍生物的分子内去芳构化还原环化反应，为合成结构多样的螺环环己二烯和螺环二氢萘化合物提供了新的方法。

研究背景
交叉偶联反应是现代有机合成中构建碳-碳键的重要方法。在这一领域，后过渡金属如钯、镍等为常用催化剂。铁是地球上含量最丰富的过渡金属之一，因具有廉价、环境友好和生物相容性等优点，其在偶联反应研究中也备受关注。至今，化学家们已实现一系列铁催化有机卤化物与有机金属试剂（如格氏试剂、有机锂试剂等）的交叉偶联反应；同时也建立了卤代烃与经典烯烃的Heck、还原Heck及Heck串联偶联反应 (图1a)。相比较，以芳香π键为偶联组分的去芳构化偶联反应仍有待研究，由于需要克服去芳香化的较高反应能垒，反应极具挑战性。2017年，Sweeney小组在Nature Chemistry上报道了一例铁催化富电子吡咯或呋喃参与的去芳构化偶联反应(图1b)。

浙江工业大学/天津理工大学贾义霞课题组一直从事过渡金属催化的去芳构化反应研究，基于迁移插入策略发展了一系列去芳构化Heck反应、还原Heck反应、Heck-串联双官能化反应及杂芳烃-炔烃环化异构化反应，并实现对映选择性控制(Acc. Chem. Res. 2022, 55, 734)。最近，课题组聚焦更具挑战性的电子中性的苯或萘环衍生物 (具有更高的芳香共振能)，利用可能的迁移插入反应过程，开发了铁催化碘代芳基与苯或萘环的分子内去芳构化还原偶联反应，以中等至优异的收率获得了结构多样性的螺环环己二烯和螺环二氢萘化合物 (图1c)。

图1. 铁催化π体系的交叉偶联反应（图片来源：Org. Lett.）

图文解析
首先，作者以酰胺连接的碘苯支链取代的苄基碳酸叔丁酯为模版底物，研究铁催化下分子内去芳构化还原环化反应。经过系统优化，发现在以10 mol%的FeBr2为催化剂、12 mol%的三联吡啶为配体、3.0当量锰粉为还原剂的条件下，目标螺环环己二烯产物的收率为67%。在该较优条件下，作者对底物普适性进行了系统考察。如图2所示，含有不同连接基团的底物均能发生反应，其中氧连接底物的收率达79%。此外，底物中引入取代基如甲基、叔丁基、苯基、氟、氯或甲酯基时，反应均能顺利发生，以50%-77%的收率获得相应螺环环己二烯衍生物；值得注意的是，碘代吡啶(2r)或薄荷醇衍生底物(2s)也能兼容反应条件，分别以52%和53%的收率获得目标产物，进一步丰富了底物多样性。

图2. 碘代芳烃支链取代苄基碳酸叔丁酯的去芳构化还原环化反应 (图片来源：Org. Lett.)

进一步地，上述催化体系还能应用于碘代芳烃支链取代的萘甲酰胺或苯甲酰胺底物的分子内去芳构化还原环化反应。如图3所示，通过改变溶剂为DMF并在反应中添加1.0当量水，该反应能以45%-95%的收率合成一系列螺环二氢萘衍生物。

图3. 碘代芳烃支链取代萘/苯甲酰胺的去芳构化还原环化反应 (图片来源：Org. Lett.)

随后，作者分别对螺环环己二烯产物(图4i)和螺环二氢萘产物(图4ii)中的碳碳双键进行了选择性转化研究。其中，通过双键的氧化断裂及加氢还原等获得的环己酮衍生物6为IDO抑制剂的关键中间体；此外，对位苯基取代底物也能顺利进行反应(图4iii)；氘代实验表明二氢萘产物中引入的氢来自于水(图4iv)。

图4. 合成转化及氘代实验 (图片来源：Org. Lett.)

最后，作者设计了一系列控制实验来探究反应的可能机理(图5i)。基于实验结果和文献报道，作者推测反应可能经历如下途径(图5ii)：首先二价铁被锰粉还原成零价铁，随后零价铁与芳基碘进行氧化加成生成芳基铁中间体I或III；该中间体I或III在经历分子内的迁移插入得到烯丙基铁中间体II或IV后，分别通过β-O消除或质子解得到目标产物2和4；所得二价铁在锰粉的还原下再生零价铁催化剂完成催化循环。尽管如此，自由基去芳构化反应机理仍不能完全排除。

图5. 控制实验及可能的反应机理 (图片来源：Org. Lett.)

总结
综上所述，作者实现了铁催化碘代芳烃支链取代电中性苯或萘衍生物的分子内去芳构化还原环化反应。该方法以中等至优异的收率获得了一系列螺环环己二烯和螺环二氢萘化合物。基于一系列控制实验结果，作者提出了可能的零价铁催化的迁移插入去芳构化反应机理。

致谢
该研究工作得到了国家自然科学基金项目、浙江省自然科学基金项目以及浙江省属高校基本科研业务费项目的资助。

论文信息
Iron-Catalyzed Dearomatizing Reductive Cyclization of Arenes
共同第一作者：宋灵杰、张晓东
通讯作者：浙江工业大学梁仁校教授、天津理工大学贾义霞教授
论文DOI: 10.1021/acs.orglett.4c04680

本文原文来自Org. Lett.