施一公团队&宿强团队合作揭示过敏反应关键机制
施一公团队&宿强团队合作揭示过敏反应关键机制
北京时间2024年10月23日，西湖大学施一公团队与深圳医学科学院宿强团队在《自然》杂志上发表重要研究成果，首次揭示了IgE介导的高亲和力受体激活的分子机制。这一发现不仅深化了对过敏反应核心机制的理解，更为开发新型抗过敏疗法开辟了新的方向。
过敏性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎和特应性皮炎，这些过度免疫引发的疾病无疑经常会出现在你我身上，或者身边。
图1：IgE介导的过敏反应概略示意图
IgE是过敏反应的核心免疫球蛋白，其与高亲和力受体FcεRI的相互作用至关重要。FcεRI由FcεRIα、FcεRIβ和FcεRIγ亚基组成，其中α亚基负责识别IgE，β和γ亚基则在受体激活后启动下游信号通路。FcεRI在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面高表达，形成αβγ2四聚复合物。
过往研究认为，过敏原诱导IgE结合的FcεRI发生交联，引起肥大细胞的脱颗粒反应，推动过敏性疾病的发生。而靶向破坏IgE与FcεRI结合的药物被认为是有效的抗过敏治疗策略。
尽管IgE与FcεRI的识别机制已被研究得较为清晰，但关于FcεRI的跨膜区的研究仍较为薄弱。研究表明，IgE与FcεRI结合不仅影响受体激活，还影响肥大细胞的存活、分化和成熟，而IgE诱导FcεRI激活的具体分子机制仍不明确。
研究团队设计了一系列实验，结合生化、细胞和免疫等多种技术，揭示了FcεRI在生理状态下以二聚体形式存在。二聚体，顾名思义，就是两个相同的单体，“拼合”在一起。
图2：IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型
首先，通过分析型超速离心(AUC)和非变性聚丙烯酰胺凝胶(Native-PAGE)分析，研究团队发现FcεRI复合物存在单体(αβγ2)和二聚体[(αβγ2)2]两种状态。此外，荧光寿命成像显微镜-荧光共振能量转移(FLIM-FRET)技术也检测到了在细胞膜上FCERI之间距离很近，很有可能肩并肩地以二聚体的形式存在。
后续研究表明，FcεRI的二聚化是由α和γ亚基在细胞内形成的四螺旋束界面介导的，胆固醇样分子在稳定二聚体过程中发挥了重要作用。进一步，研究团队通过体外生化和体内细胞实验，证实IgE结合能够促使FcεRI从二聚体状态转变为单体形式。
IgE的结合，像一把钥匙，成为打开二聚体的关键。从结构角度看，二聚化的FcεRI不利于下游信号的激活，而IgE结合的FcεRI则以单体形式存在，这种构象转变有助于暴露FcεRIβ和FcεRIγ亚基胞内段的ITAMs，从而更有效地激活下游信号通路。
此后，研究团队构建了多种稳转细胞系，包括野生型(WT-FcεRI)、组成型二聚体(GCN4-FcεRI)和阴性对照(DA-FcεRI)。利用流式细胞术、RNA测序(RNA-seq)、qPCR等多种实验手段，系统验证了不同状态下FcεRI激活效应的差异。
最终，团队提出了IgE介导FcεRI复合物激活的工作模型，为理解IgE与FcεRI的相互作用及其在过敏反应中的作用提供了全新视角。这一突破性发现，不仅为理解过敏性疾病的发病机制提供了新的视角，也为开发针对IgE-FcεRI相互作用的治疗策略提供了科学依据。
该研究得到了审稿人的高度评价，他们认为FcεRI二聚体的发现为IgE-FcεRI的功能研究提供了关键机制见解，并称赞此工作为未来抗过敏疗法研究奠定了重要基础。
致谢
西湖大学访问人员陈梦莹（清华大学已毕业博士生）为本研究的唯一第一作者，西湖大学未来产业研究中心、生命科学学院、西湖实验室施一公教授和深圳医学科学院特聘研究员宿强（原西湖大学助理研究员）为该文章的共同通讯作者。本研究获得了科技部、国家自然科学基金委、西湖教育基金会、西湖大学未来产业研究中心和西湖实验室的相关经费支持；同时得到了西湖大学未来产业研究中心生命原理技术平台、超级计算技术平台的技术支持。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08229-8
参考来源：
西湖大学