RSV疫苗和单克隆抗体，何时能用于儿童和孕妇？浅述临床研究现状与展望
RSV疫苗和单克隆抗体，何时能用于儿童和孕妇？浅述临床研究现状与展望
呼吸道合胞病毒（RSV）是婴儿支气管炎和肺炎的主要病原体，亦是6个月以下婴儿严重下呼吸道感染（LRTIs）的最常见原因，几乎所有儿童在2岁时都被感染，再感染很常见。2005年的一份报告显示：5岁以下儿童因RSV感染或相关并发症导致的死亡人数在6.6万至16万。尽管RSV的发病率很高，但目前还没有针对该病毒的明确治疗方法。
RSV基因组包含编码11种蛋白质的10个基因。病毒表面主要由G和F糖蛋白组成，在RSV进入过程中起着至关重要的作用。M2基因包含两个重叠的开放阅读框，分别编码M2-1和M2-2蛋白。其中，M2-1是病毒转录所必需的，而M2-2控制从转录到基因组复制的转变。非结构蛋白NS1和NS2协同作用抑制凋亡和干扰素反应。F蛋白的融合前构象是多个抗体的靶标，也是候选疫苗研发的优先设计策略。
迄今为止，RSV预防干预策略包括MAbs和病毒颗粒疫苗、载体疫苗、减毒活疫苗或嵌合疫苗、亚单位疫苗、mRNA疫苗这六种类型的疫苗。
RSV基因组（A）和蛋白结构（B）
成都电子科技大学团队发表的一篇综述中对目前新生儿、婴儿和儿童用RSV疫苗和MAbs的临床研究进展进行了全面分析。考虑到母胎免疫的重要性，研究人员还综述了孕妇RSV疫苗的临床研究，讨论包括各种疫苗的作用机制、应用范围、有效性和可能的不良反应，为政府政策制定者、学术机构和制药企业提供见解和创新观点。该综述发表于Frontiers in Immunology期刊。
研究方法
通过ClinicalTrials.gov网站检索2025年5月20日之前的RSV处于临床I~IV阶段的药物，共筛选了254项临床试验，28项试验根据其状态排除，19项试验根据其研究条件排除，86项试验根据其主要目的排除。最终，121项临床试验被纳入分析（图1）。
图1. 数据检索的过程
研究结果
1. 121项RSV药物临床试验基本特征
研究人员通过对纳入检索的121项RSV药物临床试验进行分析发现，大多数试验（85.12%）在两性中进行，13.22%仅在女性中进行。仅在儿童中进行的试验有42项（34.71%），在成人中进行的试验有74项（61.16%），在儿童和成人中同时进行的试验有5项（4.13%）。
RSV疫苗及MAbs临床研究概况见图2。
（A）2005~2023年见各阶段临床试验数量；（B）各类型药物在各阶段的临床试验数量
从受试人群角度来看，47项临床试验关注儿童，13项关注孕妇。其中，孕妇使用的RSV疫苗为亚单位疫苗和病毒颗粒疫苗，而儿童使用的有亚单位疫苗、减毒活疫苗、载体疫苗和mRNA疫苗以及MAbs（图3）
图3. 在儿童（A）和孕妇（B）中开展临床试验的RSV疫苗类型和药物
2. 儿童用RSV单克隆抗体功能概述及已发表的临床安全性有效性数据
目前市面上具有RSV中和活性的MAbs有5种，包括帕利珠单抗（Palivizumab）、莫他珠单抗（Motavizumab）、尼司韦单抗（Nirsevimab）、克莱索韦单抗（Clesrovimab）和TM001。
可在PubMed中检索到安全性和有效性数据列于表1。
（1）帕利珠单抗
结合RSV F蛋白上高度保守的抗原位点A，通过与病毒表面的RSV F蛋白结合阻断膜融合过程，也可阻止感染RSV的细胞之间的融合过程。但干预仅限于儿科人群的狭窄子集，即胎龄低于35周的婴儿和RSV流行季开始时6个月以下的婴儿。目前NCT01006629/II/III期和NCT01466062/III期临床实验正在研究帕利珠单抗对两岁以下儿童的保护功效。
（2）莫他珠单抗
是通过亲和力成熟技术从帕利珠单抗开发而来的第二代Mab，可有效地降低高危婴儿中RSV感染的疾病负担，现已开展五项临床试验。其中，NCT00121108/III期临床数据显示其可将婴儿住院率降低87%，不良事件发生率低于安慰剂组，且无相关死亡报告。
（3）尼司韦单抗
靶向F蛋白的人源化MAb，其Fc部分具有YTE突变，可延长半衰期，当作为单一剂量给药时，可在整个RSV流行季节提供全面的保护。
（4）克莱索韦单抗
是一种半衰期延长的mAb，与尼司韦单抗有相同的YTE突变，旨在靶向RSV F蛋白的位点IV，但也部分靶向位点V并优先结合pre-F。
表1. RSV单克隆抗体在儿童中的疗效和安全性细节的最新结果
注：AE，不良事件；SAE，严重不良事件。
3. 儿童用RSV疫苗概述及已发表的临床安全性和有效性数据
（1）减毒活疫苗（LAVs）
通过删除或改变NS2、M2-2、SH、L和G蛋白后获得LAV，可通过鼻内给药、诱导局部粘膜和全身反应的能力以及存在母体抗体时的免疫原性，对患有严重疾病的高风险的婴儿进行免疫接种。LAV为可能无法从母体疫苗或单克隆抗体中获得足够的保护的大龄婴儿鼻内免疫提供无针选择。
有多款疫苗处于临床阶段，可在PubMed中检索到安全性和有效性数据列于表2。
表2. 儿童用RSV疫苗疗效和安全性细节的最新结果
注：AE，不良事件；SAE，严重不良事件。
（2）病毒载体疫苗
复制缺陷病毒载体递送RSV抗原基因引发体液和细胞免疫应答。目前，有3种候选疫苗正在儿童群体中开展临床试验，分别是源自黑猩猩腺病毒载体的ChAd155-RSV（GSK3389245A）、Ad26.RSV.preF和源于副流感病毒5型（PIV5）载体的RSV疫苗（BLB-201）。
4. 孕妇用RSV疫苗临床试验安全性和有效性数据
研究表明，可通过母胎免疫在生命的初始阶段保护婴儿免受各种感染。孕妇用RSV疫苗类型包括亚单位疫苗和病毒颗粒疫苗中，RSV preF3、RSV preF和RSV F疫苗现已进入临床III期，并已证明具有良好的安全性、免疫原性和母胎传播率。已在PubMed上发表安全性和有效性的数据见表3。
表3. 孕妇用RSV疫苗疗效和安全性细节的最新结果
注：AE，不良事件；SAE，严重不良事件。
展望
本文对目前儿童和孕妇用RSV疫苗和MAbs临床研究进展进行了全面综述。为RSV疫苗的未来开发提供了有价值的见解和新的想法。
尽管RSV疫苗最近取得了进展，但仍然存在四个值得注意的问题：
问题一：RSV疫苗的保护作用持续时间。
研究报道，对于MK1654等疫苗，保护作用持续长达一年，但需要进一步研究以确定其长期效力。
问题二：大龄儿童保护缺乏。
目前老年个体用RSV疫苗、母胎免疫和婴儿用单克隆抗体治疗已取得成功，但6个月至5岁的儿童仍然需要保护。
问题三：RSV和多个流感病毒流行季节的共存。
流行季节的共存导致婴儿经常经历多种病毒感染，但同时施用RSV疫苗和流感疫苗的有效性和安全性数据不足。
问题四：产前接种对胎儿的可能影响。
虽然母胎免疫是保护新生儿的有效方法，但接种产前疫苗对胎儿发育的潜在影响值得进一步考察。
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