谁将迭代奥希替尼？第四代EGFR TKI药物研发迎来突破

谁将迭代奥希替尼？第四代EGFR TKI药物研发迎来突破

导读：第四代EGFR TKI药物研发迎来突破性进展。美国Black Diamond Therapeutics公司开发的BDTX-1535在II期临床试验中展现出对第三代EGFR TKI耐药患者的良好疗效，或将成为首个成功上市的第四代EGFR TKI药物。

2024年9月26日，美国创新药企业Black Diamond Therapeutics(BDTX)报告了其第四代TKI管线BDTX-1535的II期试验初步数据，该药物在第三代EGFR TKI耐药患者中表现出良好疗效，这可能预示着第四代EGFR TKI时代的到来。

已识市场大

EGFR TKI药物开创了小分子靶向药治疗癌症的先河，为EGFR基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者带来了生存希望。其中，阿斯利康研发的吉非替尼和奥希替尼是两个划时代的爆款单品。

• 吉非替尼于2003年首次获批，2005年在中国获批上市，根据IDEAL 2这项II期临床试验的数据，在接受过1-2种化疗的患者中，250mg吉非替尼试验患者的客观缓解率（ORR）达到了11.8%，中位无进展生存期（mPFS）为1.9个月。这个数据在当时是非常有意义的突破。
• 2015年，阿斯利康的奥希替尼横空出世，根据FLAURA研究，在一线治疗NSCLC适应症（EGFR敏感型突变）上，奥希替尼的mPFS达到了18.9个月，总生存期（OS）达到了38.6个月。目前，该药已经被用作一线治疗NSCLC中EGFR敏感型突变的主流药物。2024年上半年，该药的销售额已经达到32.03亿美元。

图片来源：Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer

从市场规模来看，根据中金企信国际咨询整理的数据，全球非小细胞肺癌药物市场规模2021年已经达到605亿美元，预计到2025年，全球非小细胞肺癌药物市场规模将增长至1086亿美元。

四代TKI漫漫研发路

第三代EGFR TKI出现已经接近十年，但第四代药物的研发之路仍然坎坷。主要原因是，经过多重治疗后，患者的基因突变情况已经变得相当复杂。以第三代TKI耐药来说，主要原因是EGFR-C797S突变，该突变阻止了不可逆共价键的形成，是产生耐药的主要机制。

目前，比较有代表性的四代试错管线是blu-945和BBT-176。但这些管线都存在一些局限性，比如对单一突变效果弱、持续有效时间不长等，目前这些管线已经停止推进。

BDTX-1535正在杀来

最新的突破发生在BDTX-1535上。BDTX-1535走的是广谱抑制的路线，临床前数据表明，BDTX-1535可有效抑制50多种临床相关的非经典EGFR突变，包括经典的19-del突变和耐药性C797S突变。此外，该药不错的脑渗透，也为其在NSCLC脑转移细分领域大展身手埋下了伏笔。

在肺癌领域，BDTX-1535最新的临床II期数据令人鼓舞。在疗效可评估的27名患者中，中枢神经转移的比例为22%，内脏转移比例为33%，二线治疗的比例为44%，一线治疗的比例为52%。在C797S或者PACC-NCM的突变患者中，初步的客观缓解率（ORR）达到了42%。目前19名患者中，还有14人在维持治疗。

图片来源：BDTX演示PPT

图片来源：BDTX演示PPT

在2025年第一季度，BDTX-1535将披露一线治疗的初步结果，并根据FDA的反馈来推进之后的潜在注册路径。这标志着第四代EGFR TKI研发历程上一个极其重要的里程碑。

虽然现在是大分子药物（如ADC和双抗）走红的时代，但在NSCLC基因突变这类特定的适应症上，小分子靶向药仍然是治疗的不二选择。BDTX-1535的出现，为EGFR TKI四代药的研发带来了新的希望。

参考资料：

1. Soria J-C,Ohe Y,Vansteenkiste J,et al.Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non–small-cell lung cancer.N Engl J Med 2018;378:113-25.
2. Jean-Yves,Douillard,Frances,et al.Molecular Predictors of Outcome With Gefitinib and Docetaxel in Previously Treated Non–Small-Cell Lung Cancer:Data From the Randomized Phase III INTEREST Trial[J].Journal of Clinical Oncology,2010.DOI:10.1200/jco.2009.24.3030.
3. 医药笔记
4. 中金企信国际咨询
5. BDTX汇报PPT