一种胰岛素交联水凝胶及制备方法和应用

一种胰岛素交联水凝胶及制备方法和应用

本发明涉及高分子键合药领域，尤其涉及一种胰岛素交联水凝胶及制备方法和应用。

背景技术

1、胰岛素是治疗糖尿病的特效性多肽激素，迄今为止尚无更有效的替代药物。但是，由于胰岛素作为一种蛋白质，易在胃肠道微环境中失活，因此皮下注射一直是其主要的给药途径。临床上，胰岛素依赖型糖尿病人（又称i型糖尿病）须每日使用胰岛素以降低血糖，维持生命的正常代谢。但是频繁注射用药，给需要终身用药的病人带来极大的痛苦和不便。因此研发更加安全、便捷且有效的胰岛素非注射制剂或减少用药次数，成为胰岛素制剂开发的重要方向。

2、水凝胶是蛋白类药物缓释的重要载体，在胰岛素递送方面显示出诸多优势。但目前，大多研究成果是将胰岛素以物理包覆形式载于水凝胶中，例如专利cn202110591295.4中提及一种ph和α-淀粉酶双响应的负载有胰岛素的水凝胶体系，其中胰岛素分布在海藻酸钠水凝胶中及多孔淀粉的孔道和空腔内，虽然能够进行胰岛素的响应性释放，但是其释放可控性仍然有待提高，而释放可控性将直接影响血糖调控疗效。如何简单且有效地实现胰岛素的按需释放，成为该研究领域亟待解决的瓶颈问题。

技术实现思路

1、鉴于此，本发明旨在针对现有技术的不足，提供一种以降糖药物胰岛素为交联剂，氧化葡聚糖为水凝胶骨架的席夫碱交联的药物水凝胶及其制备方法和应用，用于胰岛素的可控释放和血糖智能调控。该药物水凝胶具有良好的ph响应性，在酸性环境下席夫碱键发生酸敏感断裂，从而促使凝胶加速降解，释放被交联固定的胰岛素；而在生理环境下水凝胶降解减缓，引起胰岛素释放速率降低，可以避免因胰岛素快速释放而引起的低血糖症。因此，可以通过负载葡萄响应单元（葡萄糖氧化酶、金纳米粒子等）应用于糖尿病治疗，葡萄糖响应单元能够通过催化作用，使周围的葡萄糖转化为葡萄糖酸，将糖信号转变为ph信号，从而促使凝胶降解，释放被交联固定的胰岛素。

2、第一方面，本发明提供了一种胰岛素交联水凝胶，其主成分包括以下质量含量的组分：胰岛素1.0 wt%～10.0 wt%、氧化葡聚糖5.0 wt%～50.0 wt%，其余部分为溶媒介质；其中胰岛素表面的氨基与氧化葡聚糖的醛基形成席夫碱键。

3、所述氧化葡聚糖的结构式如式i所示，其中第一重复单元聚合度为x，第二重复单元聚合度为y，x、y满足1≤x/y≤19；所述氧化葡聚糖由葡聚糖和氧化剂混合后制备得到，其中葡聚糖的分子量为1 kda～2000 kda，氧化葡聚糖的氧化度为5.0%～50%；

4、

5、式i

6、所用溶媒介质为超纯水、pbs缓冲液或生理盐水。

7、作为优选，所述胰岛素的浓度为1.0 wt%～10.0 wt%，更优选为4.0 wt%～6.0wt%；

8、作为优选，葡聚糖的分子量为50 kda～500 kda，氧化度为10%～30%；所述氧化度是指在氧化葡聚糖分子中，羟基(-oh)被氧化成醛基(-cho)的程度，通常用来描述氧化葡聚糖中醛基的摩尔百分比，单位为百分比(%)。

9、作为优选，所述胰岛素为重组人胰岛素、低精蛋白锌胰岛素、门冬胰岛素等中的一种。

10、第二方面，本发明提供一种胰岛素交联水凝胶的制备方法，具体是：

11、将氧化葡聚糖和溶媒介质混合，加入胰岛素，充分混匀后，置于恒温摇床中以10～200 r/min的转速进行反应，得到所述胰岛素交联水凝胶。

12、反应温度优选为4～50 ℃；更优选为25～40 ℃。

13、反应在ph值为6～8的条件下进行；反应时间优选为0.1～72 h，更优选为0.5～6h。

14、第三方面，本发明提供一种胰岛素交联水凝胶在血糖智能调控方面的应用，具体是制备血糖智能调控载体。

15、与现有技术相比，本发明的有益效果至少在于：

16、本发明无需采用多种复杂高分子材料作为凝胶骨架，而是以胰岛素这一药物本身作为交联剂、氧化葡聚糖作为交联分子形成二元体系，制备得到的水凝胶仅含有2种成分，精简原料的同时保持了良好的生物相容性和ph响应性；其中，交联药物胰岛素除了作为高血糖治疗药物外，还能够作为促进水凝胶形成的交联点，通过席夫碱键与氧化葡聚糖形成交联水凝胶网络，从而避免了药物因水凝胶的溶胀或其他影响而产生的自由扩散，便于药物的精准释放调控。此外，该水凝胶体系可以通过负载的葡萄糖氧化酶或金纳米粒子等使得水凝胶具有葡萄糖响应性，实现胰岛素的葡萄糖响应释放，达到智能控制血糖的目的。这一胰岛素交联水凝胶对于降低胰岛素的不可控暴释和提高药效来说，具有积极意义和应用前景。

17、本发明制备方法简单，利于应用，在制备过程中，治疗药物胰岛素直接转变为水凝胶网络的组成部分，不仅简化了材料设计，更有利于调控药物与载体间的联动关系和释放行为。

技术特征

1.一种胰岛素交联水凝胶，其特征在于，包括以下质量含量的组分：胰岛素1.0wt％～10.0wt％、氧化葡聚糖5.0wt％～50.0wt％，其余部分为溶媒介质；其中胰岛素表面的氨基与氧化葡聚糖的醛基形成席夫碱键；

2.根据权利要求1所述的胰岛素交联水凝胶，其特征在于，胰岛素的浓度为1.0wt％～10.0wt％。

3.根据权利要求2所述的胰岛素交联水凝胶，其特征在于，胰岛素的浓度为4.0wt％～6.0wt％。

4.根据权利要求1所述的胰岛素交联水凝胶，其特征在于，葡聚糖的分子量为50kda～500kda。

5.根据权利要求1所述的胰岛素交联水凝胶，其特征在于，氧化葡聚糖的氧化度为10％～30％。

6.根据权利要求1所述的胰岛素交联水凝胶，其特征在于，溶媒介质为超纯水、pbs缓冲液、生理盐水中的一种。

7.根据权利要求1所述的胰岛素交联水凝胶，其特征在于，胰岛素为重组人胰岛素、低精蛋白锌胰岛素、门冬胰岛素中的一种。

8.一种制备如权利要求1-7任一项所述胰岛素交联水凝胶的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，恒温摇床的温度为4～50℃，转速为10～200r/min；反应时间为0.1～72h，反应环境的ph值为6～8。

10.如权利要求1-7任一项所述胰岛素交联水凝胶在制备血糖智能调控载体上的应用。

技术总结

本发明提供了一种胰岛素交联的水凝胶及制备方法和应用，所述水凝胶由胰岛素、氧化葡聚糖和溶媒介质组成。本发明通过氧化葡聚糖的醛基和胰岛素的氨基进行席夫碱键交联，以降血糖药物胰岛素作为凝胶网络交联点，以氧化葡聚糖链作为凝胶骨架，构筑了一种胰岛素交联水凝胶，改变了以往对胰岛素物理包封的形式。此药物水凝胶具有良好的pH响应性，在酸性环境下能够加速凝胶降解，释放被交联固定的胰岛素。该水凝胶可以在葡萄糖氧化酶及其类酶催化剂作用下，对葡萄糖产生响应，实现胰岛素的葡萄糖响应性释放。本发明所述胰岛素交联水凝胶，以药物为凝胶组成，仅含有2种成分，制备方法简单易操作，在血糖调控方面具有良好的应用潜力。