Cancer Cell：三阴性乳腺癌的化疗联合免疫治疗

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Cancer Cell：三阴性乳腺癌的化疗联合免疫治疗

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澎湃

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三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌中最难治性的亚型。由于其独特的分子特征，TNBC 导致了复杂的治疗困境，治疗方案有限。包括多种药物在内的化疗仍是 TNBC 的主要治疗手段之一。

紫杉醇（PTX）和白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）是重要的化疗药物，其中 Nab-PTX 是 PTX 与白蛋白结合的一种改良形式。然而，许多 TNBC 会产生耐药性，而且相关的副作用常常需要采用替代疗法。免疫疗法，尤其是免疫检查点阻断疗法（ICB），已彻底改变了癌症治疗格局，然而，只有部分患者能获得持久的治疗效果。

ICB 联合化疗是一种很有前景的提高肿瘤治疗效果的策略。2019 年，美国 FDA 曾根据临床试验结果，加速批准阿替利珠单抗（ATZ，一种抗 PD-L1 单抗）联合 Nab-PTX 治疗不可切除的局部晚期或转移性 TNBC。然而，后续临床试验显示，ATZ 与 PTX 联合治疗并未显著改善患者的无进展生存期，ATZ 在 TNBC 中的批准被撤销。这些相互矛盾的结果提出了关键问题——在 TNBC 治疗中，PTX 和 Nab-PTX 对肿瘤免疫微环境（TIME）的不同影响，以及它们与 ATZ 的复杂相互作用。

肿瘤微环境（TME）中的免疫细胞浸润在影响治疗效果中发挥至关重要的作用。单细胞测序使 TNBC TME 中免疫细胞亚群的详细分析成为可能。然而，复杂的免疫相互作用及其对 ICB 应答的影响尚不完全清楚，这限制了更有效治疗方法的开发。

2025 年 2 月 6 日，国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院马飞教授团队、刘芝华教授团队、徐兵河院士团队、张园园研究员团队联合北京大学生物医学前沿创新中心（BIOPIC）张泽民院士团队（张园园、陈洪岩、莫红楠、赵宁为共同第一作者），在 Cancer Cell 期刊发表了题为：Distinct Cellular Mechanisms Underlie Chemotherapies and PD-L1 Blockade Combinations in Triple-Negative Breast Cancer 的研究论文。

该研究利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq），对接受紫杉醇（PTX）、白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）及其与抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗（ATZ）联合治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者的肿瘤免疫微环境（TIME）进行了系统分析，揭示了不同化疗药物在拮抗或协同免疫治疗中的独特作用机制，并提出了肥大细胞是与免疫检查点阻断疗法（ICB）联合应用的有前景的候选对象，为未来的联合疗法开辟了新途径。

该团队之前的研究描绘了接受紫杉醇（PTX）治疗或紫杉醇与阿替利珠单抗（ATZ）联合治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者的肿瘤免疫微环境（TIME）动态变化。

然而，关于白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）和紫杉醇（PTX）在联合阿替利珠单抗（ATZ）在机制上的差异，仍存在一些关键问题。

在这项最新研究中，研究团队从接受白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）或其与阿替利珠单抗（ATZ）联合治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者身上收集了配对的肿瘤活检样本。

通过利用单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）并整合团队之前的研究数据，研究团队对三阴性乳腺癌（TNBC）中的肿瘤免疫微环境（TIME）动态进行了表征，并确定了与不同治疗方式的临床结果相关的细胞成分。重要的是，该研究发现肥大细胞（Mast Cells）是与免疫检查点阻断疗法（ICB）联合应用的有前景的候选对象，这为未来联合疗法的研究开辟了新途径。

具体来说，该研究整合了已发表的和新的单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）数据，以研究接受紫杉醇（PTX）、白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）及其与抗 PD-L1 抗体阿替利珠单抗（ATZ）联合治疗的三阴性乳腺癌（TNBC）患者的肿瘤免疫微环境（TIME）。

与阿替利珠单抗（ATZ）联合紫杉醇（PTX）相比，阿替利珠单抗（ATZ）联合白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）重塑了 TCF7+ 干细胞样效应记忆 CD8+ T 细胞（Tsem）和 CD4+ 滤泡辅助性 T 细胞（Tfh）。与紫杉醇（PTX）不同，白蛋白结合型紫杉醇（Nab-PTX）还能重塑髓系细胞群，使肥大细胞和促炎性巨噬细胞增多。

该研究团队在人类三阴性乳腺癌（TNBC）和小鼠模型中的分析强调了肥大细胞在协调抗肿瘤免疫反应中的关键作用，这一作用可能是通过促进 T 细胞和 B 细胞的募集和活化来实现的。

体内实验表明，激活肥大细胞与 PD-L1 阻断联合，可减缓三阴性乳腺癌（TNBC）进展，这表明肥大细胞有望成为增强免疫检查点阻断疗法（ICB）治疗效果的有力辅助手段。