阿尔茨海默病致病基因之APOE

阿尔茨海默病致病基因之APOE

APOE基因是阿尔茨海默病（AD）研究中的重要基因，其不同亚型与AD的发病风险密切相关。本文将为您详细介绍APOE基因的基本信息、研究概况及其在人体组织中的表达情况，帮助您全面了解这一关键基因。

基因基本信息

APOE基因编码载脂蛋白E，负责运输乳糜微粒。它能够与特定的肝脏和外周细胞受体结合，对富含甘油三酯的脂蛋白成分的正常分解代谢至关重要。该基因的突变会导致家族性脂蛋白血症，或III型高血脂蛋白血症（HLP III）。此外，动脉粥样硬化和阿尔茨海默症也与该基因的多态性密切相关。

图1. APOE的三种亚型，即APOE2，APOE3和APOE4。它们的区别在于APOE基因水平上两个位点的改变，反应到蛋白层面就是这两个位点（第112个氨基酸和第158个氨基酸）究竟是半胱氨酸还是精氨酸，如果一条染色体上编码得到的APOE两个位点都是Cys，这条染色体就是APOE2型，如果第112号位是Cys，而第158号位是Arg，那么这个载脂蛋白就是APOE3，两个都是Arg，那就是APOE4。

APOE基因研究概况

APOE基因编码的载脂蛋白E在人体中具有多种生理功能，其多态性与多种疾病的发生发展密切相关。研究表明，APOE基因的三种主要亚型（APOE2、APOE3和APOE4）在人群中的分布情况如图2所示。其中，APOE3/E3占比最高，几乎占人群总数的2/3，携带一个APOE4以上的占1/4，剩余的占10%。

图2. APOE多态性在人群中的分布。APOE3/E3占比最高，几乎占人群总数的2/3，携带一个APOE4以上的占1/4，剩余的占10%。

APOE基因的多态性对阿尔茨海默病（AD）的发病风险有显著影响。如图3所示，APOE3纯合人群的AD发病率设为基准，含有APOE4人群的AD发病率均高于APOE3纯合人群的，两种杂合含E4/E2和E4/E3患病概率分别是APOE3纯合的2.6和3.6倍；而纯的E4/E4的AD发病率则猛增到15.5倍。E2则能降低AD的发病概率。

图3. APOE多态性对AD发病率的影响。APOE3纯合人群的AD发病率设为基准，含有APOE4人群的AD发病率均高于APOE3纯合人群的，两种杂合含E4/E2和E4/E3患病概率分别是APOE3纯合的2.6和3.6倍；而纯的E4/E4的AD发病率则猛增到15.5倍。E2则能降低AD的发病概率。

除了AD以外，APOE还与多种疾病相关，如多发性硬化症、血管性痴呆、帕金森综合征等神经疾病，以及II型糖尿病、缺血性脑卒中、心血管疾病以及III型高脂蛋白血症。

图4. 不同APOE的生理特征。除了AD以外，APOE既与多发性硬化症，血管性痴呆，帕金森综合征等神经疾病相关，也与II型糖尿病，缺血性脑卒中，心血管疾病以及III型高脂蛋白血症相关。

APOE基因在人体组织的表达

APOE基因在人体不同组织中的表达情况如图5所示。肝脏是表达量最高的器官，肾脏、肾上腺、脑和脾脏也是高表达组织；但卵巢和胎盘的表达在人和小鼠的表达却是截然不同的（同物种内部比较，小鼠和人之间无可比性）。数据来源:NCBI。

图5. 人和小鼠APOE基因mRNA相对表达量。肝脏是表达量最高的器官，肾脏、肾上腺、脑和脾脏也是高表达组织；但卵巢和胎盘的表达在人和小鼠的表达却是截然不同的（同物种内部比较，小鼠和人之间无可比性）。数据来源:NCBI。

参考文献

1. Yamazaki, Y., Zhao, N., Caulfield, T.R. et al. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: pathobiology and targeting strategies. Nat Rev Neurol 15, 501–518 (2019). https://doi.org/10.1038/s41582-019-0228-7
2. Bos M M , Noordam R , Blauw G J , et al. The ApoE ε4 Isoform: Can the Risk of Diseases be Reduced by Environmental Factors?[J]. The Journals of Gerontology Series A Biological Sciences and Medical Sciences, 2018.
3. Kockx M, Traini M, Kritharides L. Cell-specific production, secretion, and function of apolipoprotein E. J Mol Med (Berl). 2018 May;96(5):361-371. doi: 10.1007/s00109-018-1632-y. Epub 2018 Mar 7. PMID: 29516132.