深海宝藏：5篇顶刊探索海洋天然产物药直接作用靶点之旅

深海宝藏：5篇顶刊探索海洋天然产物药直接作用靶点之旅

海洋天然产物在医药领域的应用前景广阔，不仅为新药发现提供了丰富的化合物资源，也为现有药物的改进和优化提供了新的方向。在当前的科学研究中，揭示海洋天然产物的直接作用靶点已经成为衡量研究深度和创新性的一个重要标准。

海洋多肽靶向PITPα/β诱导自噬发挥抗癌作用

2023年11月15日，兰州大学基础医学院/甘肃省新药临床前研究重点实验室王锐院士团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=40.8）发表题为“Microcolin H，a novel autophagy inducer, exerts potent antitumour activity by targeting PITPα/β”的文章，该研究揭示了从海洋蓝藻中分离出来的一种活性多肽分子Microcolin H可通过直接作用于磷脂酰肌醇转运蛋白α/β（PITPα/β），诱导肿瘤细胞发生自噬性死亡，从而发挥其强大的抗肿瘤活性。

Microcolin H是从海洋蓝藻中分离出来的一种活性多肽分子，为了深入探索其靶点，研究团队首先使用罗丹明-叠氮化物进行点击反应，发现35 kDa（PITPα/β）下产生了高选择性标记的条带，随后用“生物素-叠氮化物-罗丹明”三功能标记探针进行pull down反应，发现Probe 4可选择性下拉PITPα/β，即本文通过两种化学蛋白质组学方法证明了PITPα/β是microcolin H的直接作用靶点，并证明microcolin H是一种新型自噬诱导剂，体内外均表现出良好的抗肿瘤活性。

图1 Microcolin H作用机制模式图

热带海洋微生物Aspergillus sp. c1次生代谢产物HN-001具良好的脂毒性抑制作用

2024年1月海南大学药学院黄玲教授团队在《Acta Pharm Sin B》（IF=14.7）发表了题为“Identification of a natural PLA2 inhibitor from the marine fungus Aspergillus sp. c1 for MAFLD treatment that suppressed lipotoxicity by inhibiting the IRE-1 α/XBP-1s axis and JNK signaling”的研究论文，该研究基于脂毒性细胞表型从热带海洋微生物代谢物库中发现曲霉菌（Aspergillus sp. c1）次生代谢产物分子HN-001可有效抑制饱和脂肪酸棕榈酸介导的肝细胞脂质蓄积与细胞凋亡。

该研究基于肝细胞脂毒性模型筛选发现热带海洋微生物Aspergillus sp. c1次生代谢产物HN-001具良好的脂毒性抑制作用。动物水平研究发现HN-001可显著治疗长期高脂高胆固醇饮食诱导的小鼠脂肪肝病，且HN-001在药效剂量下不影响正常小鼠肝脏功能。机制研究证实HN-001抑制磷脂酶A2活性，减少毒性物质溶血磷脂酰胆碱（LPC）产生，阻断内质网应激IRE-1α/XBP-1s通路与凋亡相关的JNK通路，保护肝脏。

图2 HN-001作用机制模式图

海洋天然产物Benzosceptrin C靶向DHHC3诱导PD-L1溶酶体降解增强抗肿瘤免疫

2024年2月20日，海军军医大学张卫东和上海中医药大学刘三宏团队在《Cell Reports Medicine》（IF=14.3）发表了关于海洋天然小分子Benzosceptrin C通过靶向DHHC3降解PD-L1发挥免疫抗肿瘤方面的最新研究成果“Benzosceptrin C induces lysosomal degradation of PD-L1 and promotes antitumor immunity by targeting DHHC3”。

研究人员首先通过构建下调PD-L1表达的细胞模型，筛选了300个天然小分子化合物，最终发现Benzosceptrin C能够显著下调肿瘤细胞PD-L1的表达。进一步研究发现，BC可以通过抑制DHHC3酶活性来阻止PD-L1的棕榈酰化。随后，PD-L1从细胞膜转移到细胞质，不能通过循环的核内体返回细胞膜，触发溶酶体介导的PD-L1降解。此外，BC与抗CTLA4联合使用可有效增强抗肿瘤T细胞免疫。

图3 BC作用机制模式图

海洋天然产物-粉蝶霉素糖苷S14靶向PRDX1改善急性肾损伤

2024年3月8日，中国科学院南海海洋研究所刘永宏、周雪峰团队，联合南方医科大学唐斓团队在《Acta Pharm Sin B》（IF=14.7）发表题为“A novel marine-derived anti-acute kidney injury agent targeting peroxiredoxin 1 and its nanodelivery strategy based on ADME optimization”的文章，研究人员发现粉蝶霉素糖苷S14（前期从海洋微生物中发现的活性物质）与PRDX1的Cys83结合，增加了过氧化物酶的活性，并通过增加PRDX1核转位来激活Nrf2/HO-1/NQO1信号通路，从而抑制氧自由基的产生，在急性肾损伤中发挥保护作用。

该研究证明海洋来源粉蝶霉素糖苷S14通过激活PRDX1在AKI中具有保护作用，主要是与PRDX1的Cys83结合并增加过氧化物酶活性。S14增加PRDX1核转位并激活 Nrf2/HO-1/NQO1 通路，从而抑制ROS产生。基于药代动力学特性，研究揭示了pH敏感的Kim-1靶向纳米递送系统是精确AKI治疗的通用策略。基于改性海洋多糖的纳米载体增强了具有疏水链的海洋源候选药物的功效和成药性，纳米药物通过增加血浆半衰期、AUC和肾脏分布来改善ADME特性，并延缓S14的UGT介导的代谢。本研究确定了海洋源性抗 AKI 药物的新治疗靶点，同时通过纳米技术增强其ADME特性和成药性，从而推动 AKI 海洋药物开发的进步。

图4 粉蝶霉素糖苷S14作用机制模式图

海洋生物中天然半萜Equisetin结合并抑制STAT3活性改善动脉粥样硬化效用机制

2024年7月1日，广西师范大学化学与药物科学学院陈明、梁宏、谭艳辉团队在《Pharmacol Res》（IF=9.1）发表题为“Equisetin protects from atherosclerosis in vivo by binding to STAT3 and inhibiting its activity”的文章，该研究揭示了海洋生物中天然半萜Equisetin结合并抑制STAT3活性改善动脉粥样硬化效用机制。

Equisetin（EQST）为海洋真菌半萜，具抗菌、抗病毒、抗炎及降血脂功能。该研究发现EQST通过在GLN247和GLN326残基上形成疏水键以及在ARG325和THR346残基上形成氢键，以高亲和力直接与STAT3结合。EQST与STAT3在物理上相互作用，并在功能上抑制STAT3的转录活性，从而调节动脉粥样硬化。

图5 EQST作用机制模式图

总结

在当代生物医学研究的殿堂中，精准识别并阐释药物直接作用靶点，已成为衡量科研卓越性的重要标准。海洋天然产物直接靶点研究的价值在于它们能够揭示和利用这些产物独特的生物活性，为发现和开发具有新颖作用机制的药物提供重要基础，特别是在治疗癌症、神经退行性疾病、心脑血管疾病等重大疾病领域，这些研究有助于提高药物的针对性和疗效，减少副作用，同时推动个性化医疗和精准医疗的发展。

海洋药物靶点的寻找，除了标记的方法之外，也可考虑一些新的化学蛋白质组方法，如有限酶切法（Lip-MS）。有限酶切法（Lip-MS）可通过分析蛋白的酶切状态，是否因被小分子结合而发生改变，实现对结合蛋白的大规模鉴定。这类方法无需将小分子制备成探针，而且还可提供结合区域序列的精细信息。

图6 有限酶切法（Lip-MS）示意图