Cell、Nature揭秘细胞焦亡新机制：焦亡和外泌体顶流热点间的碰撞

Cell、Nature揭秘细胞焦亡新机制：焦亡和外泌体顶流热点间的碰撞

细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式，与外泌体的研究一直是生命科学领域的热点。近期，康涅狄格大学健康中心免疫系Vijay A. Rathinam研究小组在Cell杂志上发表重要研究成果，揭示了细胞焦亡通过外泌体在细胞间传播的具体机制。

细胞焦亡在细胞间传播的实验验证

研究团队首先通过体外和体内实验验证了细胞焦亡在细胞间传播的现象。在体外实验中，他们发现野生型骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）在尼格霉素诱导下发生细胞焦亡，进而引起旁观细胞死亡。在体内实验中，通过三种小鼠模型进一步证实了细胞焦亡可以引起体内多种细胞类型的旁观者死亡。

图1. 细胞焦亡在体外和体内的传播

外泌体介导细胞焦亡的传播

研究发现，细胞焦亡的传播并不依赖于细胞间的直接接触。通过transwell实验和上清液处理实验，证实了细胞焦亡是通过分泌因子在细胞间以非接触方式传播。进一步研究发现，这些诱导细胞死亡的因子主要富集在外泌体中。动物实验也证实，焦亡细胞分泌的外泌体会导致Gsdmd-/-小鼠腹膜细胞死亡，并上调与细胞死亡和炎症相关的途径。

GSDMD孔在外泌体中的作用

研究团队发现，焦亡细胞释放的外泌体携带活性GSDMD，并能将GSDMD孔转移到旁观细胞上，导致其死亡。通过免疫电镜、共聚焦显微镜和超分辨率显微镜等技术，证实了GSDMD以孔的形式存在于焦亡外泌体上。此外，实验还发现，焦亡外泌体将GSDMD孔移植到旁观细胞质膜上，导致其死亡，这一过程不依赖于旁观细胞对外泌体的主动摄取。

图2. 焦亡外泌体介导细胞焦亡的传播

外泌体与LPS的相互作用

另一项发表在Nature Cell Biology上的研究揭示了外泌体与LPS（脂多糖）的相互作用机制。研究发现，宿主来源的外泌体能够捕获LPS，并将其转移到髓系细胞和内皮细胞的胞质中。这一过程依赖于CD14的介导，最终引发非典型炎症小体激活、GSDMD裂解和细胞焦亡。

图3. 外泌体介导LPS向细胞质转移

研究意义

这两项研究揭示了细胞焦亡与外泌体之间的重要联系，为理解细胞焦亡的传播机制提供了新的视角。这些发现不仅深化了我们对细胞焦亡和外泌体功能的认识，也为相关疾病的诊断和治疗提供了新的思路。